Грасальва - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Активным веществом препарата является филграстим - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Филграстим обладает такой же биологической активностью, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Escherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, обладающий активностью Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может также вызывать незначительное повышение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным.

В интервале рекомендуемых доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней.

Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.

Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительность лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) можно проводить после высокодозного лечения цитостатиками либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

Применение филграстима у реципиентов мобилизованных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей в сравнении с трансплантацией аллогенного костного мозга. Восстанавливается нормальное число тромбоцитов и отпадает необходимость контроля тромбоцитопении.

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг массы тела/сутки подкожно ежедневно в течение 4-5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, равное или превышающее 4x10⁶ СD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекций и связанных с ними осложнений. Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов, что способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Как при внутривенном, так и при подкожном введении препарата, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.

При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз филграстима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения составляет около 150 мл/кг.

Грасальву назначают в качестве профилактического и лечебного средства в следующих целях:

- Сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

- Сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

- Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов.

- Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤0,5x10⁹/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

- Снижение риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1,0х10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других средств контроля нейтропении.

- Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

- Повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата.

- Хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром (см. "Особые указания и меры предосторожности").

- Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями (см. "Особые указания и меры предосторожности").

- Применение с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.

Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Имеются литературные данные о проникновении филграстима через плацентарный барьер. Данных о тератогенности филграстима в исследованиях на крысах и кроликах не получено. У кроликов, получавших филграстим, наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития не отмечалось.

У онкологических больных

Лечение филграстимом в рекомендованных дозах часто сопровождается болями в костях и мышцах. Как правило, они бывают слабыми или умеренными (10%), однако иногда сильными (3%), и в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (главным образом, слабую или умеренную дизурию).

По данным рандомизированных плацебо-контролированных клинических исследований филграстим не увеличивал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечавшиеся у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, вялость, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боли в грудной клетке, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).

При лечении филграстимом в рекомендованных дозах наблюдалось обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, сывороточной мочевой кислоты и γ-глутамилтрансферазы, соответственно у 50%, 35%, 25% и 10% больных.

Изредка возможно преходящее снижение артериального давления, не требующее лечения.

Иногда у больных, получавших высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, например, вено-окклюзионная болезнь и нарушения водного обмена. Их причинная связь с филграстимом установлена не была.

В редких случаях у получавших филграстим больных наблюдался кожный васкулит, механизм которого неясен.

Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). Не известна причинная связь с филграстимом в этих случаях, так как значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита характерен для этого заболевания.

В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.

У некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких, приводивших к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, который может закончиться смертью.

Описаны редкие случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, при этом около половины их были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после внутривенного применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.

У больных с ТХН

Наиболее частой побочной реакцией, приписываемой филграстиму, является боль в костях, иногда вместе с мышечной болью.

Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению.

Описаны головные боли и диарея вскоре после начала лечения филграстимом менее чем у 10% больных, примерно с такой же частотой отмечены анемия и носовые кровотечения после длительного лечения.

Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное увеличение сывороточных концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.

Побочные явления, связанные с лечением филграстимом и отмечавшиеся менее чем у 2% больных с ТХН, включали реакции в месте инъекции, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, алопецию, остеопороз и кожную сыпь. При длительной терапии у 2% больных с ТХН наблюдался кожный васкулит, а в очень редких случаях - протеинурия и/или гематурия.

Частота вышеупомянутых симптомов у некоторых больных с ТХН со временем снижалась.

У ВИЧ-инфицированных

Клиническими исследованиями установлено, что наиболее часто возникающей нежелательной реакцией, которую можно отнести на счет филграстима, является боль в костях и мышцах, как правило, слабая или умеренная. Частота симптомов примерно такая же, как у онкологических больных.

Менее чем у 3% пациентов, получающих лечение филграстимом, отмечается небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не было ни у одного из больных. Так как при ВИЧ-инфекции и СПИД обычно селезенка бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненной.

У здоровых доноров при мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК)

У здоровых доноров ПСКК нежелательные реакции на филграстим чаще всего проявлялись слабой или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. У 41% доноров наблюдался лейкоцитоз (более 50x10⁹/л), а у 35% - после введения филграстима и проведения лейкафереза обнаруживалась преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100x10⁹/л).

У отдельных здоровых доноров наблюдалось клинически бессимптомное увеличение концентраций щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы и мочевой кислоты.

В редких случаях проявлялись симптомы обострения артрита, очень редко - тяжелые аллергические реакции.

Головная боль, отмечаемая донорами ПСКК, как полагают, связана с приемом филграстима.

В единичных случаях у здоровых доноров ПСКК, получавших гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, происходил разрыв селезенки.

Грасальва 48 млн. МЕ/0,8 мл:

При температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.