Хумира - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Опалесцирующий слегка окрашенный раствор.

Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична IgG₁человека. Адалимумаб селективно связывается с фактором некроза опухоли альфа (ФНО-α) и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-α. ФНО-α - это естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного процесса и иммунного ответа. Повышенную концентрацию ФНО-α обнаруживают в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. ФНО-α играет важную роль в развитии патологического воспалительного процесса и разрушения суставной ткани, характерных для этих заболеваний. Повышенные концентрации ФНО-α также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном псориазе лечение адалимумабом может привести к уменьшению толщины бляшек и инфильтрации воспалительными клетками. Взаимосвязь между данным клиническим эффектом адалимумаба и механизмом его действия не установлена.

Также адалимумаб модулирует биологические ответные реакции, которые усиливаются или регулируются ФНО-α, включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов.

Фармакодинамика

У пациентов с ревматоидным артритом адалимумаб вызывал быстрое снижение концентрации острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка (СРВ) и скорости оседания эритроцитов) и сывороточной концентрации цитокинов (интерлейкин-6). Уменьшение концентраций СРВ также наблюдалось у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом или болезнью Крона. Кроме того, отмечалось снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММП-1 и ММП-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хрящевой ткани.

Всасывание

Адалимумаб всасывается и распределяется медленно и достигает своей максимальной сывороточной концентрации примерно через 5 дней. Абсолютная биодоступность адалимумаба при однократном подкожном введении 40 мг составляет 64 %.

Распределение и выведение

Объем распределения (Vd) при однократном внутривенном введении составляет от 4,7 л до 6,0 л, что указывает на практически одинаковое распределение адалимумаба в крови и внесосудистых жидкостях. Адалимумаб выводится медленно, клиренс (Сl) обычно не превышает 12 мл/ч. Период полувыведения (Т_1/2) составляет, в среднем, 2 недели и варьирует от 10 до 20 дней. Сl и Т1/2 существенно не меняются при введении доз 0,25-10 мг/кг, а Т1/2 сходен при внутривенном и подкожном введении адалимумаба. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом составляет от 31 % до 96 % от сывороточной.

Фармакокинетика адалимумаба в равновесном состоянии

Равновесные концентрации адалимумаба при подкожном введении в дозе 40 мг один раз в две недели у больных ревматоидным артритом в конце интервала дозирования составляли около 5 мкг/мл (без одновременного приема метотрексата (МТХ)) и 8-9 мкг/мл (на фоне одновременного применения МТХ). При увеличении дозы адалимумаба в интервале 20 мг, 40 мг и 80 мг один раз в две недели и один раз в неделю подкожно отмечено близкое к пропорциональному увеличение сывороточных концентраций адалимумаба в конце интервала дозирования. При длительном применении (более 2 лет) клиренс адалимумаба не изменялся.

При монотерапии адалимумабом в дозе 40 мг один раз в 2 недели средняя равновесная минимальная концентрация (C_min)препарата у пациентов с псориазом составила 5мкг/мл. Отмечена тенденция к возрастанию Clадалимумаба при увеличении массы тела и наличии антител к адалимумабу.

Для пациентов с болезнью Крона, со стартовой дозой 160 мг адалимумаба на 0-й неделе и с последующей дозой в 80 мг на 2-й неделе, адалимумаб достигает своей максимальной сывороточной концентрации (С_mах) (примерно 12 мкг/мл) на 2-й и 4-й неделе.

У пациентов с болезнью Крона равновесная концентрация (приблизительно 7 мкг/мл) наблюдается на 24-й и 56-й неделях поддерживающей терапии с применением 40 мг адалимумаба один раз в 2 недели.

Дети

После введения 24 мг/м² адалимумаба (максимум до 40 мг) подкожно один раз в две недели пациентам от 4 лет до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом средняя равновесная концентрация адалимумаба (измеренная с 20-й недели по 48-ю) в сыворотке крови составила 5,6 ± 5,6 мкг/мл (102 % коэффициент вариации (CV)) при монотерапии и 10,9 ± 5,2 мкг/мл (47,7 % CV) с сопутствующей терапией метотрексатом. Средняя равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке крови у пациентов с массой тела менее 30 кг, после введения препарата Хумира® в дозе 20 мг подкожно один раз в две недели, составляла 6,8 мкг/мл при монотерапии и 10,9 мкг/мл при применении в комбинации с метотрексатом. Средняя равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке крови у пациентов с массой тела 30 кг и более после введения препарата Хумира® в дозе 40 мг подкожно один раз в две недели составляла 6,6 мкг/мл при монотерапии и 8,1 мкг/мл при применении в комбинации с метотрексатом. У пациентов в возрасте от 2 лет до 4 лет или от 4 лет и старше с массой тела менее 15 кг с ювенильным идиопатическим артритом средняя равновесная концентрация составляла 6,0 ± 6,1 мкг/мл (101 % CV) при монотерапии и 7,9 ± 5,6 мкг/мл (71,2 % CV) при применении в комбинации с метотрексатом.

У пациентов детского возраста с болезнью Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) после введения стартовой дозы адалимумаба 160/80 мг на 0-й неделе и с последующей дозой 80/40 мг на 2-й неделе (в зависимости от массы тела) и далее с применением поддерживающих доз 40/20 мг или 20/10 мг один раз в 2 недели (в зависимости от массы тела), средняя концентрация адалимумаба в сыворотке крови (с учетом стандартного отклонения) на 4-ой неделе применения составляла 15,7 ± 6,6 мкг/мл (у пациентов с массой тела от 40 кг и более) и 10,6 ± 6,1 мкг/мл (у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Пожилые пациенты

Возраст оказывает минимальное влияние на Сl адалимумаба.

Пол, раса

Различий в показателях фармакокинетики (с поправкой на массу тела) у пациентов разного пола и расовой принадлежности не выявлено.

Печеночная и почечная недостаточность

Сведений о фармакокинетике адалимумаба у больных с нарушением функции печени или почек нет.

Взрослые

-Среднетяжелый и тяжелый активный ревматоидный артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).

-Активный псориатический артрит (в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами).

-Активный анкилозирующий спондилит.

-Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени):

1.при неадекватном ответе на традиционную терапию, а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии;

2.при неэффективности (или снижении эффективности) или непереносимости инфликсимаба.

-Хронический бляшечный псориаз (среднетяжелой и тяжелой степени), когда показана системная терапия или фототерапия и когда другие варианты системной терапии не являются оптимальными.

Дети

-Ювенильный идиопатический артрит у пациентов от 4 лет до 17 лет в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

-Болезнь Крона (среднетяжелой или тяжелой степени) у пациентов от 6 лет и старше при неадекватном ответе на традиционную терапию, а также непереносимости или противопоказаниях к традиционной терапии.

-Гиперчувствительность к адалимумабу или любым его вспомогательным компонентам.

-Беременность.

-Период грудного вскармливания.

-Детский возраст до 18 лет, кроме пациентов от 4 лет до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом и пациентов от 6 лет и старше с болезнью Крона (среднетяжелой или тяжелой степени).

-Инфекционные заболевания, в том числе туберкулез.

-Совместный прием с другими генно-инженерными биологическими противоревматическими препаратами (например, анакинра и абатацепт), в том числе антагонистами ФНО.

-Рецидивирующие инфекции в анамнезе.

-Носительство вируса гепатита В.

-Злокачественные новообразования, в том числе в анамнезе.

-Сердечная недостаточность.

-Демиелинизирующие заболевания нервной системы, в том числе в анамнезе.

-Пациенты старше 65 лет.

В исследованиях на животных в дозах до 100 мг/кг признаков повреждающего действия адалимумаба на плод выявлено не было. Однако в доказательных контролируемых исследованиях у беременных женщин препарат не изучался, поэтому адалимумаб противопоказано применять при беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения адалимумабом.

Сведений о выведении адалимумаба с грудным молоком или его всасывании после приема внутрь нет.

Многие человеческие иммуноглобулины проникают в грудное молоко. Учитывая риск развития серьезных побочных реакций у новорожденного, кормление грудью противопоказано в период лечения адалимумабом в течение как минимум пяти месяцев после последней инъекции адалимумаба. Целесообразно прекратить кормление грудью или отменить препарат, принимая во внимание его важность для матери.

Роды

Влияние адалимумаба на родовую деятельность и роды неизвестно.

Данные клинических исследований

Приблизительно у 14% пациентов можно ожидать развития реакций в месте введения препарата (одни из наиболее часто встречающихся побочных реакций при введении адалимумаба в контролируемых клинических исследованиях).

Побочные реакции возможно причинно-связанные с применением препарата, как клинические, так и лабораторные, приведены ниже с указанием частоты (очень часто > 1/10, часто >1/100, но <1/10, нечасто > 1/1000, но <1/100, редко > 1/10000, но < 1/1000). Включалась наивысшая частота, наблюдаемая среди различных показаний.

Инфекции

Очень часто: инфекции дыхательных путей (включая инфекции верхних и нижних дыхательных путей, пневмонию, синусит, фарингит, назофарингит и герпес-вирусную пневмонию).

Часто: генерализованные инфекции (включая сепсис, кандидоз и грипп), инфекции ЖКТ (включая вирусный гастроэнтерит), инфекции кожи и мягких тканей (включая паронихий, целлюлит, импетиго, некротизирующий фасциит и опоясывающий лишай), инфекции уха, инфекции полости рта (включая простой герпес, оральный герпес и поражения зубов), инфекции половой сферы (включая вульвовагинальную микотическую инфекцию), инфекции мочевыделительного тракта (включая пиелонефрит), грибковые инфекции, инфекции суставов.

Нечасто: оппортунистические инфекции и туберкулез (включая кокцидиомикоз, гистоплазмоз и комплекс инфекций, вызываемых Mycobacteriumavium), неврологические инфекции (включая вирусный менингит), инфекции глаза, бактериальные инфекции.

Новообразования

Часто: доброкачественные новообразования, рак кожи, кроме меланомы (включая базально­клеточную карциному и чешуйчато-клеточную карциному).

Нечасто: лимфома, паренхиматозные новообразования (включая рак молочной железы, новообразования легкого и щитовидной железы), меланома.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз), анемия.

Часто: тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Нечасто: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Редко: панцитопения.

Со стороны иммунной системы

Часто:реакции гиперчувствительности, аллергические реакции (включая сезонную аллергию).

Со стороны обмена веществ

Очень часто: повышение концентрации липидов.

Часто: гипокалиемия, повышение концентрации мочевой кислоты, аномальные концентрации натрия, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Нарушения психики

Часто: изменения настроения (включая депрессию), тревожные расстройства, бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто:парестезии (включая гипестезии), мигрень, невралгия седалищного нерва, вестибулярное головокружение.

Нечасто: тремор, нейропатия.

Редко: рассеянный склероз.

Со стороны органов чувств

Часто: конъюнктивит, нарушения зрения, блефарит, отек века.

Нечасто: диплопия, глухота, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: повышение артериального давления, приливы, гематомы, тахикардия.

Нечасто: аритмия, хроническая сердечная недостаточность, артериальная окклюзия, тромбофлебит, аневризма аорты.

Редко: остановка сердца.

Со стороны системы дыхания

Часто: кашель, астма, диспноэ.

Нечасто: хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальные заболевания легких, пневмонит.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто: тошнота, рвота, боль в животе, повышение активности печеночных ферментов.

Часто: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, желудочно-кишечные кровотечения.

Нечасто: панкреатит, дисфагия, отек лица, холецистит, холелитиаз, повышение концентрации билирубина, печеночный стеатоз.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь (в т.ч. эксфолиативная).

Часто: зуд, крапивница, кровоизлияния (в т.ч. пурпура), дерматит (в т.ч. экзема), ломкость ногтей, гипергидроз.

Нечасто: ночная потливость, рубцы.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто: костно-мышечная боль.

Часто: мышечные спазмы.

Нечасто: рабдомиолиз, системная красная волчанка.

Со стороны мочеполовой системы

Часто: гематурия, почечная недостаточность.

Нечасто: никтурия, эректильная дисфункция.

Прочие, включая реакции в месте введения

Очень часто: реакции в месте инъекции (включая эритему).

Часто: боль в грудной клетке, отеки, ухудшение заживления ран.

Нечасто: воспаление.

Лабораторные показатели

Часто: нарушения в системе свертывания крови (включая увеличение активированного частичного тромбопластинового времени), положительные тесты на аутоантитела (включая антитела к двойной спирали ДНК), увеличение концентрации лактатдегидрогеназы.

Клинические испытания при ЮИА

В основном, побочные реакции у детей были одинаковыми по типу и частоте с теми, которые наблюдались у взрослых.

Реакции в месте инъекции

В базовых исследованиях у 13,6 % пациентов, которым вводили адалимумаб, развились реакции в месте введения (эритема и/или зуд, кровотечение, боль, припухлость), в контрольной группе такие реакции развились у 7,6 % пациентов. Большинство реакций в месте инъекций оценивались как слабые и не требовали прекращения приема препарата.

Инфекции

В контролируемых исследованиях уровень инфекционных осложнений составлял 1,52 на одного пациента в год при лечении адалимумабом и 1,45 на одного пациента в год в контрольной группе пациентов (взрослого и детского возрастов). Частота серьезных инфекционных осложнений составляла 0,04 на одного пациента в год при лечении адалимумабом и 0,03 на одного пациента в год в контрольной группе пациентов. Инфекционные осложнения были в большинстве случаев представлены инфекциями верхних дыхательных путей, бронхитом и инфекциями мочевыделительного тракта. Большинство пациентов продолжали принимать адалимумаб после разрешения инфекции.

В контролируемых открытых исследованиях применения адалимумаба сообщалось о серьезных инфекциях (включая редко возникающие смертельные инфекции), в частности о туберкулезе (включая милиарный и внелегочный), легионеллезе и инвазивных оппортунистических инфекциях (в том числе диссеминированном гистоплазмозе, пневмоцистной пневмонии, аспергиллезе и листериозе).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В клинических исследованиях у 203 пациентов с ЮИА не наблюдалось злокачественных новообразований при наблюдении в течение 605,3 пациенто-лет.

В клинических исследованиях у 192 пациентов детского возраста с болезнью Крона не наблюдалось злокачественных новообразований при наблюдении в течение 258,9 пациенто- лет.

Во время контролируемых этапов базовых испытаний применения адалимумаба продолжительностью по меньшей мере 12 недель у пациентов с РА, ПсА, АС, болезнью Крона, язвенным колитом и псориазом с активностью от слабой до сильно выраженной злокачественные новообразования, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи, наблюдались с частотой (с достоверностью 95 %) 6,0 (3,7;9,8) на 1000 пациенто-лет среди 4622 пациентов, принимавших адалимумаб, в сравнении с 5,1 (2,4; 10,7) на 1000 пациенто-лет среди 2828 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность лечения составляла 5,1 месяцев при применении адалимумаба и 4 месяца в контрольной группе пациентов). Частота (с достоверностью 95 %) возникновения лимфом у пациентов применявших адалимумаб составляла 0,7 (0,2; 3,0) на 1000 пациенто-лет, в то время как в группе контроля частота составила 1,5 (0,4; 5,8).

Частота (с достоверностью 95 %) рака кожи, кроме меланомы, составляла 9,7 (6,6; 14,3) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, принимавших адалимумаб, и 5,1 (2,4; 10,7) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы. Из общего числа случаев рака кожи чешуйчато-клеточные карциномы возникали с частотой (с достоверностью 95 %) 2,6 (1,2; 5,5) на 1000 пациенто-лет среди пациентов, принимавших препарат адалимумаб, и 0,7 (0,1; 5,2) на 1000 пациенто-лет среди пациентов контрольной группы.

Наблюдаемая частота злокачественных новообразований, за исключением лимфом и немеланомного рака кожи, составляла около 8,8 на 1000 пациенто-лет в контролируемой части клинического испытания и в проводящихся и завершенных открытых исследований. Наблюдаемая частота рака кожи (кроме меланомы) составляла около 10,3 на 1000 пациенто- лет, наблюдаемая частота лимфомы была около 1,4 на 1000 пациенто-лет. Средняя продолжительность этих исследований составляла около 3,4 лет и включала 5727 пациентов, которые принимали адалимумаб по меньшей мере 1 год или у которых развилось злокачественное новообразование в течение 1 года от начала терапии, охватывая 24568 пациенто-лет.

Аутоантитела

На I-Vэтапах исследования РА проводился анализ сыворотки крови пациентов на аутоантитела. В достоверных контролируемых испытаниях сообщалось, что у 11,9 % пациентов, которые принимали препарат адалимумаб, и у 8,1 % пациентов, принимавших плацебо, и пациентов контрольной группы, у которых были изначально отрицательные титры антинуклеарных антител, положительные титры появились на 24 неделе. У двоих из 3989 пациентов, принимавших адалимумаб в исследованиях РА, ПсА и АС, развились клинические проявления волчаночно-подобного синдрома. Состояние пациентов улучшилось после отмены лечения. Ни у одного из пациентов не развился люпус-нефрит или симптомы поражения центральной нервной системы. Влияние длительного применения адалимумаба на развитие аутоиммунных заболеваний остается неизученным.

Псориаз: развитие или ухудшение

Описываются случаи появления псориаза, включая пустулезный псориаз и ладонно­подошвенный псориаз, и случаи ухудшения существующего псориаза при применении всех блокаторов ФНО, включая адалимумаб. Многие из этих пациентов принимали иммунодепрессанты (в том числе, МТХ, кортикостероиды) в качестве сопутствующего лечения. Некоторым из этих пациентов требовалась госпитализация. У большинства пациентов наступило улучшение состояния после отмены блокаторов ФНО. У некоторых пациентов наступил рецидив псориаза после повторного начала приема различных блокаторов ФНО. Отмена адалимумаба должна осуществляться в тяжелых случаях и тогда, когда нет улучшения, либо есть ухудшение в ответ на проводимое местное лечение.

Ниже перечислены побочные реакции, указанные по системам органов, частота и связь которых с приемом препарата не доказана.

Данные постмаркетинговых исследований

Инфекции и инвазии

Дивертикулит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные (включая кисты и полипы)

Гепатоспленарная Т-клеточная лимфома, лейкемия, карцинома Меркеля (нейроэндокринная кожная карцинома).

Со стороны иммунной системы

Анафилаксия, саркоидоз.

Со стороны нервной системы

Демиелинизирующие заболевания (в том числе неврит зрительного нерва, синдром Гиена-Барре), цереброваскулярные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Легочная эмболия, инфаркт миокарда.

Со стороны системы дыхания

Плевральный выпот, легочный фиброз.

Со стороны системы пищеварения

Перфорация кишечника, реактивация вируса гепатита В, печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке (ангионевротический отек), возникновение или ухудшение псориаза (включая ладонно-подошвенный пустулярный псориаз), мультиформная эритема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Волчаночноподобный синдром.

Прочие, включая реакции в месте введения

Повышение температуры тела.

При температуре от 2°С до 8°С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.