Лекарственная форма
раствор для внутривенного введенияСостав
| Название компонентов | Количество в 1 мл | |
| 0,75 мг/мл | 2,0 мг/мл | |
| Действующее вещество | ||
| Эптифибатид | 0,75 мг | 2,0 мг |
| Вспомогательные вещества | ||
| Лимонной кислоты моногидрат | 5,25 мг | 5,25 мг |
|
| ||
| Натрия гидроксид для доведения значения pH до 5,35 | q.s.1 | q.s.1 |
| Вода для инъекций | до 1,0 мл | до 1.0 мл |
1. q.s. - сколько потребуется.
Описание
Прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Антиагрегантное средствоФармакодинамика
Механизм действия
Эптифибатид- это синтетический циклический гептапептид, содержащий 6 аминокислотных остатков, включая один цистеинамид и один меркаптопропиониловый остаток - дезаминоцистеинил. Эптифибатид является ингибитором агрегации тромбоцитов и относится к классу аргинин-глицин-аспартат-миметиков. Эптифибатид обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, предотвращая связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb / IIIа рецепторами тромбоцитов.
Эптифибатид вызывает зависимое от дозы и концентрации подавление агрегации тромбоцитов, что было продемонстрировано ex vivoс использованием аденозиндифосфата (АДФ) и других агонистов, индуцирующих агрегацию тромбоцитов. Действие эптифибатида наблюдается немедленно после внутривенного болюсного введения в дозе 180 мкг/кг. Режим с последующим проведением непрерывной внутривенной инфузии в дозе 2,0 мкг/кг/мин обеспечивает более чем 80 % ингибирование агрегации тромбоцитов ex vivo, индуцированной АДФ, при физиологических концентрациях кальция, у более чем 80 % пациентов. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым; через 4 ч после прекращения непрерывной инфузии в дозе 2,0 мкг/кг/мин функция тромбоцитов более чем на 50 % восстанавливается до исходного уровня. При проведении измерений АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ex vivoпри физиологических концентрациях кальция (антикоагулянт D-фенилаланил-L-пролил-L-аргинин хлорметилкетон (РРАСК)) у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q было выявлено зависимое от концентрации ингибирование с ИК50 (концентрация, ингибирующая агрегацию на 50 %), составляющей 557 нг/мл. и ИК80 (концентрация, ингибирующая агрегацию на 80 %), составляющей 1107 нг/мл. Время кровотечения при применении препарата Интегрилин внутривенно в виде болюса и инфузии обратимо увеличивается до 5 раз, этот показатель возвращается к исходному уровню в течение 2-6 ч после прекращения инфузии. При применении в виде монотерапии эптифибатид не оказывает значимого влияния на протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Фармакокинетика
Фармакокинетика эптифибатида имеет линейный и дозозависимый характер при болюсном введении в дозе от 90 до 250 мкг/кг и инфузии со скоростью от 0,5 до 3,0 мкг/кг/мин. При инфузии препарата в дозе 2.0 мкг/кг/мин у пациентов с ишемической болезнью сердца средняя равновесная концентрация эптифибатида в плазме устанавливается в пределах 1,5-2,2 мкг/мл. Такая концентрация в плазме достигается быстрее, если инфузии предшествует болюсное введение в дозе 180 мкг/кг. Степень связывания эптифибатида с белками плазмы человека составляет около 25 %. В той же популяции пациентов период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 2,5 ч, плазменный клиренс- 55-80 мл/кг/ч, объем распределения приблизительно 185- 260 мл/кг. У здоровых пациентов доля почечной экскреции от общего клиренса составляет около 50%; приблизительно 50 % выводимого количества вещества выводится в неизмененной форме.
Умеренное увеличение периода полувыведения и объема распределения наблюдается у пациентов старшего возраста, пациентов со сниженной массой тела (< 74 кг) и/или сниженным клиренсом креатинина (КК). Величина дозы и пол пациента не влияют на фармакокинетику препарата Интегрилин. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Гаулта) коррекции дозы при болюсном или инфузионном введении не требуется. При почечной недостаточности умеренной степени тяжести (КК ≥30-< 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Гаулта) рекомендуется коррекция дозы. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (КК < 50 мл/мин) наблюдается снижение клиренса эптифибатида приблизительно на 50 % и увеличение равновесных концентраций в плазме приблизительно в два раза (см. разделы "Особые указания", "Способ применения и дозы").
Показания
·Ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, отмечавших последний болевой приступ в течение 24 ч, с изменениями на ЭКГ и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов;
·профилактика внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).
Препарат Интегрилин предназначен для применения вместе с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.
Противопоказания
Противопоказания:-Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
-желудочные или кишечные кровотечения, серьезные генитальные и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения (за исключением менструальных кровотечений) в течение последних 30 дней;
- острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе;
-наличие в анамнезе внутричерепного заболевания (новообразование, артериовенозная мальформация, аневризма);
-"большое" хирургическое вмешательство в течение последних 6 недель;
-геморрагический диатез в анамнезе;
-тромбоцитопения (< 100 000 клеток/мм3);
-протромбиновое время более 1,2 от контрольного или международное нормализованое отношение (МНО) ≥ 2,0;
-выраженная артериальная гипертензия (систолическое АД выше 200 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст.) на фоне антигипертензивной терапии;
-клинически значимая печеночная недостаточность;
-одновременное или запланированное применение другого ингибитора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов;
-тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
-необходимость проведения гемодиализа.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Интегрилин с другими препаратами, влияющими на систему гемостаза: тромболитиками, пероральными антикоагулянтами, растворами декстрана, аденозином, нестероидными противовоспалительными препаратами, включая сульфинпиразон, препаратами, содержащими простациклин, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрел.
Риск возникновения кровотечений при одновременном назначении препарата Интегрилин и стрептокиназы, используемой для лечения острого инфаркта миокарда, увеличивается. Совместное применение препарата Интегрилин и гепарина рекомендуется во всех случаях, при отсутствии противопоказаний к использованию гепарина, например, тромбоцитопении, ассоциированной с приемом гепарина, в анамнезе.
В связи с отсутствием клинического опыта применять препарат Интегрилин одновременно с низкомолекулярным гепарином необходимо с осторожностью.
Дети в возрасте до 18 лет
Безопасность и эффективность применения препарата Интегрилин у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена, в связи с этим применение у данной категории пациентов не рекомендовано.Беременность и лактация
Клинических исследований по применению препарата Интегрилин у беременных женщин не проводилось. Однако исследования влияния на репродуктивную функцию проводились на крысах и кроликах с использованием доз, соответственно в 8 и 4 раза превышающих дозу, предназначенную для человека. В данных исследованиях не наблюдалось признаков нарушения фертильной функции или отрицательного воздействия на плод, связанного с применением эптифибатида. Так как исследования на животных не считаются достаточными для прогноза возможных реакций у человека, препарат Интегрилин следует применять в период беременности только в случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Данных о проникновении эптифибатида в грудное молоко нет. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при применении препарата Интегрилин.
Побочные эффекты
Большинство нежелательных явлений при применении препарата Интегрилин связаны с развитием кровотечений или возникновением нарушений со стороны сердца или сердечно-сосудистой системы, что часто наблюдается в данной популяции пациентов.
Клинические данные
Частота нежелательных явлений, представленных ниже, была сформирована на основании двух клинических исследований III фазы (PURSUIT и ESPRIT).
PURSUIT - двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения препарата Интегрилин в сравнении с плацебо для снижения смертности и числа случаев повторного инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q.
ESPRIT - двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное. плацебо- контролируемое исследование в параллельных группах по изучению безопасности и эффективности применения эптифибатида у пациентов с запланированным проведением неэкстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с интракоронарным стентированием.
Данные о нежелательных явлениях, включая кровотечения, в исследовании PURSUIT получали с момента выписки из стационара до визита на 30 день. Явления кровотечения в исследовании ESPRIT регистрировали в течение 48 часов, а явления, не связанные с кровотечением, регистрировали в течение 30 дней. Для классификации частоты массивных и легких кровотечений в исследованиях PURSUIT и ESPRIT были использованы критерии кровотечения TIМI (классификация по критериям группы по изучению тромболизиса при инфаркте миокарда). Данные исследования PURSUIT собирались в течение 30 дней, в то время как данные, полученные в исследовании ESPRIT, были ограничены явлениями, которые возникли в течение 48 ч или до выписки, в зависимости от того, что произошло раньше.
При применении в рекомендуемых терапевтических дозах, которые использовали в исследовании PURSUIT (с участием около 11000 пациентов), кровотечение являлось наиболее распространенным осложнением терапии эптифибатидом. Инвазивные процедуры на сердце (аортокоронарное шунтирование или при доступе к бедренной артерии) наиболее часто сопровождались кровотечениями.
В исследовании PURSUIT, легкое кровотечение определяли как спонтанную макрогематурию, спонтанный гематемезис, кровотечение со снижением концентрации гемоглобина более чем на 3 г/дл или снижение концентрации гемоглобина более чем на 4 г/дл в отсутствии видимого источника кровотечения. Легкое кровотечение было очень частым осложнением применения препарата Интегрилин (> 1/10, или 13,1 % при применении препарата Интегрилин в сравнении с 7,6 % при применении плацебо). Кровотечения отмечались чаще у пациентов, одновременно получающих гепарин при проведении ЧКВ, когда активированное время свертывания крови (АВС) превышало 350 с (см. раздел "Особые указания", подраздел "Применение гепарина").
В исследовании PURSUIT массивное кровотечение определяли как внутричерепное кровотечение или снижение концентрации гемоглобина более чем на 5 г/дл. Массивные кровотечения при применении препарата Интегрилин в данном исследовании наблюдались очень часто (≥1/10 или 10.8% при применении препарата Интегрилин в сравнении с 9,3 % при применении плацебо), исключая подавляющее большинство пациентов, которым аортокоронарное шунтирование не проводилось в течение 30 дней после включения в исследование, у которых данное явление неблюдалось нечасто. У пациентов, которым проводили аортокоронарное шунтирование, частота кровотечений при применении препарата Интегрилин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, не увеличивалась. В подгруппе пациентов, которым проводили ЧКВ. обширные кровотечения наблюдались часто: у 9,7 % пациентов при применении препарата Интегрилин по сравнению с 4,6 % у пациентов, получавших плацебо.
Частота возникновения тяжелых или угрожающих жизни кровотечений при применении препарата Интегрилин составляла 1,9% в сравнении с 1,1 % при применении плацебо. При применении препарата Интегрилин умеренно повышалась потребность в гемотрансфузиях (11,8 % - Интегрилин, 9,3 % - плацебо).
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10). нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Указана абсолютная частота сообщений без учета частоты при применении плацебо. При наличии данных по отдельным нежелательным явлениям из двух исследований (PURSUIT и ESPRIT), для определения частоты нежелательных явлений была использована наибольшая указанная частота.
Следует отметить, что связь с применением препарата была установлена не для всех нежелательных явлений.
Частота серьезных нежелательных явлений, не связанных с кровотечением (артериальная гипотензия и др.), при применении препарата Интегрилин не отличается от таковой при применении плацебо.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: кровотечение (массивные и легкие кровотечения, включая кровотечения при аортокоронарном шунтировании и доступе через бедренную артерию, желудочно-кишечные кровотечения, мочеполовые кровотечения, забрюшинные и внутричерепные кровотечения, гематемезис, гематурию, внутриротовые / ротоглоточные кровотечения, кровотечения, снижающие гематокрит/гемоглобин и другие).
Нечасто: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: церебральная ишемия.
Нарушения со стороны сердца
Часто: остановка сердца, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, застойная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: кардиогенный шок, артериальная гипотензия, флебит.
Остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия и кардиогенный шок, которые часто регистрировались в исследовании PURSUIT, представляли собой явления, связанные с основным заболеванием.
Данные пострегистрационных наблюдений
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко: кровотечения с летальным исходом (в основном затрагивающие центральную и периферическую нервную систему: геморрагический инсульт или внутричерепные кровотечения); легочное кровотечение, острая глубокая тромбоцитопения. гематома.
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: анафилактические реакции.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко: сыпь, нежелательные явления в месте введения (например, крапивница).
Форма выпуска/дозировка
Раствор для внутривенного введения, 0,75 мг/мл, 2 мг/мл.Условия хранения
В оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
П N013344/01