Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.Состав
Каждый флакон содержит:
Активное вещество: 60 мг карфилзомиба.
Вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекс натрия (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) - 3090 мг, лимонная кислота - 59,4 мг, натрия гидроксид (для регулирования pH).
Описание
Лиофилизат или порошок от белого до желтоватого цвета, свободный от видимых включений.
Восстановленный раствор: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, свободный от видимых включений.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство.АТХ
Фармакодинамика
Механизм действия
Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, селективно и необратимо связывающийся с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S и не оказывает, либо оказывает незначительное влияние на протеасомы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях солидных опухолей и гемобластоза. В экспериментальных моделях карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы, гемобластозов и солидных опухолей. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.
Фармакодипамические эффекты
Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы с, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение препарата в дозах ≥ 15 мг/м2 последовательно ингибировало СТ-L протеасомы (≥ 80%). Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMP2) и субъединиц, напоминающих мультикаталитический эндопептидазный комплекс 1 типа (МЕСL1) иммунопротеасомы на 26% - 32% и 41%-49%, соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось более 48 часов после введения первой дозы карфилзомиба при его введении раз в неделю. Комбинированное назначение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасомы.
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного внутривенного введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м2, максимальная концентрация (Сmах) и площадь пика под кривой "концентрация-время" (AUC) составляли 4232 мг/мл и 379 нг*ч/мл, соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м2, значения системной экспозиции и периода полувыведения в 1 и 15 или 16 дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системного кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 36 мг/м2 отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.
Распределение
Средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии при дозировании 20 мг/м2 составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.
Метаболизм
Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основные метаболиты, оценивавшиеся в плазме крови и моче человека, образовывались также in vitro гепатоцитами человека и соответствовали пептидным фрагментам и диолу карфилзомиба, что свидетельствует о его расщеплении пептидазой и эпоксидном гидролизе, являющимися основными путями метаболизма. Опосредованные цитохромом Р450 механизмы играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.
Выведение
После внутривенного введения в дозах ≥15 мг/м2 карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями периода полувыведения ≤1 часа в 1 день 1 цикла терапии. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб преимущественно элиминировался непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.
Возраст
По данным фармакокинетического популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику карфилзомиба.
Пол
По данным фармакокинетического популяционного анализа, пол не оказывает влияния на фармакокинетику карфилзомиба.
Печеночная недостаточность
Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось (см. раздел "Особые указания").
Почечная недостаточность
Функция почек не оказывала влияния на клиренс и значения экспозиции карфилзомиба при его однократном и многократном введении в дозах до 20 мг/м2 (см. раздел "Отдельные группы пациентов").
Цитохром P450
На основании данных исследований in vitro и in vivo, не ожидается, что карфилзомиб ингибирует CYP 3А4/5 и/или оказывает влияние на экспозицию субстратов CYP 3А4/5. В клиническом исследовании одновременное применение с пероральным мидазоламом - субстратом CYP 3А - было показано, что одновременное введение карфилзомиба не оказывало влияния на фармакокинетику мидазолама.
Р-гликопротеин
Карфилзомиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Однако, учитывая, что карфилзомиб вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, матовероятно, что ингибиторы или индукторы P-gp оказывают влияние на профиль фармакокинетики карфилзомиба.
Показания
В составе комбинированной терапии рецидивирующей множественной миеломы у пациентов, получивших минимум одну линию предшествующей терапии, в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.
Монотерапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.
Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Возраст до 18 лет.
Беременность и лактация
Беременность
Данные о возможности использования препарата Кипролис в период беременности отсутствуют.
Женщинам и мужчинам, обладающим репродуктивным потенциалом, следует рекомендовать использовать эффективные меры контрацепции для предотвращения наступления беременности или зачатия во время терапии препаратом Кипролис. Карфилзомиб обладает кластогенным эффектом, как было показано в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах периферической крови человека invitro. Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом, и/или их половые партнеры, должны использовать надежные меры контрацепции при применении препарата Кипролис и в течение 30 дней после его завершения. Пациенты-мужчины, принимающие Кипролис, и/или их половые партнерши, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать адекватные меры контрацепции во время лечение препаратом Кипролис и 90 дней после завершения применения препарата. Если Кипролис используется в период беременности или беременность наступает при применении препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. Информация по одновременному применению пероральных контрацептивов приведена в разделе "Особые указания".
На основании механизма действия и результатов экспериментов на животных, карфилзомиб может оказывать потенциальный вред для плода при применении беременными женщинами. Карфилзомиб приводил к развитию эмбриофетотоксичности у беременных самок кроликов в дозах, которые были ниже рекомендуемых для человека. Карфилзомиб, использовавшийся у беременных самок крыс и кроликов в течение периода органогенеза, не являлся тератогенными при использовании доз до 2 мг/кг в сутки у крыс или до 0,8 мг/кг в сутки у кроликов.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выводится ли карфилзомиб в грудное молоко. Кипролис не должен применяться в период грудного вскармливания. Поскольку известно, что потенциально Кипролис может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата на основании оценки потенциальной пользы лечения для матери.
Фертильность
Исследования влияния на фертильность не проводились.
Побочные эффекты
Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые могут возникнуть в процессе лечения препаратом Кипролис, являются: кардиотоксичность, одышка, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, тромбоцитопения, гепатотоксичность, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТР/ГУС). Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникавшими у более 20% пациентов в объединенной популяции клинических исследований [n = 1581]) были: анемия,
утомляемость, тромбоцитопения, диарея, тошнота, пирексия, одышка, кашель, нейтропения, инфекции верхних дыхательных путей, периферические отеки и головная боль.
Ниже перечислены нежелательные реакции, приведенные по классам систем органов и частотам встречаемости. Частота встречаемости определялась на основе приблизительной частоты каждой нежелательной реакции в клинических исследованиях (n =1581), для объединенных популяций монотерапии и комбинированной терапии. В рамках каждого класса систем органов и категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьезности.| Класс систем органов MedDRA | Очень часто (≥ 1/10) | Часто (≥ 1/100 до <1/10) | Нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) | Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) |
| Инфекции и инвазии | ПневмонияИнфекция дыхательных путейНазофарингит | СепсисГриппИнфекция мочевыводящих путейБронхитВирусная инфекция | ||
| Нарушения со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | |||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения1 Нейтропения Анемия Лимфопения | Фебрильная нейтропения Лейкопения | Гемолитико-уремический синдром | Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Тромботические микроангиопатии |
| Нарушения питания и обмена веществ | Гипокалиемия Гипергликемия Снижение аппетита | Дегидратация Гиперкалиемия Гипомагниемия Гипонатриемия Гиперкальциемия Гипокальциемия Гипофосфатемия Гиперурикемия Гипоальбуминемия | Синдром лизиса опухоли | |
| Нарушения со стороны психики | Бессонница | Тревожность | ||
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение Периферическая нейропатия Головная боль | Парестезия Гипестезия | Острое нарушение мозгового кровообращения | Синдром обратимой задней энцефалопатии |
| Нарушения со стороны органа зрения | Катаракта Снижение четкости зрения | |||
| Нарушения со стороны сердечной системы | Сердечная недостаточность1 Фибрилляция предсердий Тахикардия Ощущение сердцебиения | Остановка сердца Инфаркт миокарда1 Ишемия миокарда1 Снижение фракции выброса левого желудочка Перикардит Экссудативный перикардит | ||
| Нарушения со стороны сосудистой системы | Повышенное артериальное давление | Тромбоз глубоких вен Пониженное артериальное давление Гиперемия | Гипертонический криз | Осложненный гипертонический криз |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения | Одышка1 Кашель | Тромбоэмболия легочной артерии Отек легких Носовое кровотечение Боль в ротоглотке Дисфония Стерторозное дыхание Легочная гипертония | Острый респираторный дистресс-синдром Интерстициальная болезнь легких Пневмония | |
| Нарушения со стороны пищеварительной системы | Рвота Диарея Запор Боли в животе Тошнота | Диспепсия Зубная боль | Перфорация желудочно-кишечного тракта | |
| Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | Повышение активности аланинаминотрансферазыПовышение активности аспартатам и нотрансферазы Повышение активности гаммаглутаминтрансферазы Гипербилирубинемия | Печеночная недостаточность1 Холестаз | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Сыпь Зуд Эритема Гипергидроз | |||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Боль в спине Артралгия Боли в конечностях Мышечные спазмы | Скелетно-мышечная боль Скелетно-мышечная боль в груди Боль в костях Миалгия Мышечная слабость | ||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Повышение концентрации креатинина в крови | Острая почечная недостаточность Почечная недостаточность Нарушение функции почек Снижение почечного клиренса креатинина | ||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Инфузионные реакции Пирексия Периферические отеки Астения Утомляемость | Боль в груди Боль Реакции в месте введения Озноб | Полиорганная недостаточность | |
| Исследования | Повышение концентрации С-реактивного белка Повышение концентрации мочевой кислоты в крови |
1 см. раздел “Описание выделенных нежелательных реакций” ниже.
Описание выделенных нежелательных реакций
Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда
В клинических исследованиях препарата Кипролис, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда обычно возникали на ранних стадиях лечения (< 5 циклов). Принципы клинического ведения кардиологических нарушений, возникающих на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе "Особые указания".
Одышка
Одышка отмечалась примерно у 30% пациентов в клинических исследованиях препарата Кипролис. В большинстве случаев одышка была несерьезной, разрешалась самостоятельно, редко требовала отмены лечения и отмечалась на ранних сроках (< 3 циклов). Принципы клинического ведения одышки, возникающей на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе "Особые указания".
Артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы
Сообщалось о развитии гипертонических кризов (включая осложненного) после введения препарата Кипролис. Некоторые из этих событий закончились летальным исходом. О нежелательных реакциях повышения артериального давления сообщалось у 20% пациентов в исследованиях, из которых 30% были степени тяжести 3 или выше, хотя гипертонический криз развился у < 0,5% пациентов. Частота нежелательных явлений артериальной гипертензии была сравнима у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе или без таковой. Рекомендации по клиническому ведению пациентов с артериальной гипертензией, получающих Кипролис, приведены в разделе "Особые указания".
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения сообщалась примерно у 40% пациентов в клинических исследованиях препарата. Кипролис вызывает тромбоцитопению за счет ингибирования высвобождения тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к развитию классической цикличной тромбоцитопении с надиром, которой отмечается на 8 или 15 дни каждого цикла длительностью 28 дней, и обычно характеризующуюся восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла терапии. Принципы клинического ведения тромбоцитопении, возникающей на фоне лечения препаратом, приведены в разделе "Особые указания".
Печеночная недостаточность
Случаи печеночной недостаточности, включая с летальным исходом, сообщались у < 1% пациентов в клинических исследованиях препарата. Принципы клинического ведения гепатотоксичности, возникающей на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе "Особые указания".
Нежелательные реакции, сообщаемые с повышенной частотой у пациентов, получавших препарат Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, в сравнении с контрольной группой, отмечалось повышение частоты следующих нежелательных реакций: нейтропения, катаракта, запор, вирусные инфекции и инфекции дыхательных путей, включая пневмонию, сыпь, зуд, эритема, гипергидроз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, электролитные нарушения, включая гипокалиемию, гипомагниемию, гипофосфатемию и гипокальциемию. Не поступало сообщений о повышенной частоте этих реакций у пациентов, получавших Кипролис в качестве монотерапии.
Другие особые популяции
Пациенты пожилого возраста (≥ 75 лет)
В целом, частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность, см. раздел "Особые указания") в клинических исследованиях была выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <75 лет.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациенты с печеночной недостаточностью не оценивались систематически.
Пациенты с сердечной недостаточностью
Пациенты, с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYНА), не включались в клинические исследования. Безопасность и эффективность применения препарата в этой популяции не оценивались.
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Кипролис у детей не оценивались.
Форма выпуска/дозировка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 60 мг.Упаковка
Флакон объемом 50 мл из прозрачного стекла I гидролитического класса с 20 мм эластомерной пробкой (из хлорбутилового каучука), ламинированной фторполимером, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. Маркированные флаконы помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки - контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 8°С. Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003538Дата регистрации
29.03.2016Дата окончания действия
29.03.2021Дата обновления информации
24.07.16