Котеллик - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка "СОВ".

Механизм действия

Путь митоген-активируемой протеинкиназы МАРК (Mitogen-ActivatedProteinKinase) / внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (ExtracellularsignalRegulatedKinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.

Препарат Котеллик - пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERKKinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей invivoна моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAFи KRAS.

В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.

В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК 1/2.

Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК 1/2.

Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК 1/2 за счет одновременного воздействия на BRAFи МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность

Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.

Мутагенность

Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.

Прочее

Удлинение интервала QT

В условиях invitroкобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC50) = 0,5 мкМ [266 нг/мл]), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) при применении в дозе 60 мг (С_mах несвязанного препарата = 14 нг/мл [0,03 мкМ]). IC50 вемурафениба для hERG(0,6 мкМ) в комбинации с 0,3 мкМ кобиметиниба была приблизительно в 2 раза ниже, чем ранее определенная IC50 при монотерапии вемурафенибом.

При лечении пациентов препаратом Котеллик в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.

По данным доклинических исследований (результатам стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при многократном применении и генотоксичности) специфических рисков для человека не выявлено.

Всасывание

При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_mах) 2.4 часа. Средние показатели С_mах в равновесном состоянии и площади под кривой "концентрация-время" (AUC_0-24) составляют 273 нг/мл и 4340 нг*ч/мл, соответственно. Среднее значение коэффициента накопления в равновесном состоянии составляет приблизительно 2,4.

Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5 мг до 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45,9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм.

Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в том числе и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание кобиметиниба с белками плазмы invitroсоставляет 94,8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93).

Объем распределения у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг внутривенно (в/в), составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения у онкологических больных составляет 806 л.

Метаболизм

Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.

В среднем, 94% дозы восстанавливается в течение 17 дней. Кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник; при этом не отмечается преобладания ни одного из метаболитов.

Основные пути метаболизма кобиметиниба - окисление с помощью изофермента CYP3Aи глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.

Доля неизмененного препарата в кале и моче составляет 6,6% и 1,6% от введенной дозы, соответственно, что указывает на то, что кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками.

Выведение

После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10,7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13,8 л/ч.

Средний период полувыведения кобиметиниба составляет 43.6 часов (диапазон от 23,1 до 69,6 часов).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, раса, этническая принадлежность, исходная оценка по ECOG, а также легкое и умеренное нарушение функции почек не влияют на фармакокинетику кобиметиниба.

Статистически значимыми ковариантами для клиренса и объема распределения кобиметиниба являются возраст и масса тела, соответственно. Однако согласно результатам анализа чувствительности ни одна из этих ковариант не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию в равновесном состоянии.

Пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Лица пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает влияния на экспозицию кобиметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек

По данным доклинических исследований и исследований массового баланса, кобиметиниб преимущественно подвергается метаболизму с минимальным выведением почками. Специальные исследования фармакокинетики кобиметиниба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, а также у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) >90 мл/мин) КК не оказывает значимого влияния на экспозицию кобиметиниба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести не влияет на экспозицию кобиметиниба.

Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика кобиметиниба не была изучена у больных с тяжелой и средней степенью печеночной недостаточности.

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAFV600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.

Повышенная чувствительность к кобиметинибу и к другим компонентам препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3Aи мощными ингибиторами изофермента CYP3A.

Тяжелая степень почечной недостаточности.

Тяжелая и средняя степень печеночной недостаточности.

Одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность

Отсутствуют данные по применению препарата Котеллик у беременных женщин. Доклинические исследования показали, что у животных кобиметиниб приводит к гибели эмбрионов и вызывает пороки развития магистральных сосудов и черепа у плода при клинически значимых экспозициях (приблизительно в 0,9-1,4 раза превышающих клиническую экспозицию AUCв плазме крови человека).

Контрацепция у женщин и мужчин

Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения препаратом Котеллик и в течение как минимум трех месяцев после прекращения лечения.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли кобиметиниб с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Решение о рекомендации грудного вскармливания или назначении препарата Котеллик должно приниматься в зависимости от необходимости лечения препаратом для матери.

Фертильность

Влияние кобиметиниба на фертильность у человека неизвестно.

Специальные доклинические исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Котеллик на фертильность не проводились.

В токсикологических исследованиях у животных при многократном применении препарата наблюдались дегенеративные изменения в репродуктивных тканях, в том числе повышение уровня апоптоза/некроза желтых тел и семенных пузырьков, эпителиальных клеток придатка яичка и влагалища, а также эпителиальных клеток придатка яичка.

Клинические исследования

У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAFV600 мутацией при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3 степени составила 0.5 месяцев.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01 %).

Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии); часто - снижение остроты зрения, расстройство зрения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, часто - озноб.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз*.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, кровотечение**.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения; часто - снижение фракции выброса, повышение концентрации билирубина.

* См. подраздел "Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз".

**См. подраздел "Кровотечение".

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

Кровотечение

Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (10% по сравнению с 6%). При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота внутримозговых кровоизлияний (1% по сравнению с 0%), кровотечений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (3% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с 1%) и гематурии (2% по сравнению с 1%). Большинство явлений относились к 1 или 2 степени и были несерьезными (9% по сравнению с 5%). Явления 3-5 степени развились у 1% и 0,4% пациентов, соответственно.

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом медиана времени до первого появления нежелательного явления составила 2,8 месяца (диапазон от 0 до 12,7 месяцев).

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (41% по сравнению с 31%). Большинство явлений были 1 или 2 степени, а явления ≥3 степени возникали у 3% пациентов при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).

Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3 степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3 степени у пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.

При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

При применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 11%), кератоакантому (всех степеней: 1% по сравнению с 8%), гиперкератоз (всех степеней: 10% по сравнению с 29%).

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получавших препарат Котеллик, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) относительно исходного показателя.

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и, как минимум, каждые 3 месяца или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Отклонения лабораторных показателей

Отклонения лабораторных показателей функции печени

У пациентов, получавших препарат Котеллик в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно, АЛТ, ACT, ЩФ. Лабораторные показатели функции печени необходимо оценивать перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Повышение активности КФК

Бессимптомное повышение активности КФК крови чаще встречалось при применении препарата Котеллик в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (всех степеней: 65% по сравнению с 13%; 3-4 степени: 11% по сравнению с <1%). Было отмечено по одному случаю рабдомиолиза с одновременным повышением активности КФК крови в каждой из групп.

По 21 таблетке в блистер из дуплекса (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой.

3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на упаковку наносится защитная голографическая наклейка.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.