Леналидомид-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 2,5 мг: твердые желатиновые капсулы №4, корпус белого цвета, крышечка красного цвета.

Дозировка 5 мг: твердые желатиновые капсулы №2, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Дозировка 7,5 мг: твердые желатиновые капсулы №2, корпус красного цвета, крышечка красного цвета.

Дозировка 10 мг: твердые желатиновые капсулы №0, корпус красного цвета, крышечка красного цвета.

Дозировка 15 мг: твердые желатиновые капсулы №0, корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.

Дозировка 20 мг: твердые желатиновые капсулы №0, корпус белого цвета, крышечка красного цвета.

Дозировка 25 мг: твердые желатиновые капсулы №0, корпус белого цвета, крышечка синего цвета.

Леналидомид является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов, который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами. Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин-10 (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС- стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, о чем можно судить по дифференциации CD34⁺ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза invitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(-) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Всасывание

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,5-2 часа после однократного приема.

Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (С_mах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы леналидомида не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. С_mахи AUCповышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме леналидомида. По данным С_mахи AUCэкспозиция леналидомида у пациентов с множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у пациентов с множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

Invitroсвязывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы крови пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев составляет 23% и 29% соответственно. Леналидомид присутствует в семенной жидкости (< 0,01 % от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема.

Метаболизм

Результаты исследований метаболизма invitroуказывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и лекарственных средств, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований invitroдемонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты СYP1А2, СYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1, CYP3Aили UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований invitroленалидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 или ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE (multidrugandtoxinextrusionprotein), MATE1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибирующие свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (BileSaltExportPump - насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ2 invivo, при том, что ингибиторного действия invitroв концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечается.

Выведение

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизменном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения носит и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/сутки) период полувыведения леналидомида составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3-х до 5-ти часов у пациентов с множественной миеломой.

Фармакокинетика у отдельных групп патентов

Пациенты пожилого возраста

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого и старшего возраста не проводилось. Учитывая повышенную вероятность нарушений функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы леналидомида и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек

Стах не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUCпримерно в 2,5, 4 и 5 раз выше у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) соответственно по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышается примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% леналидомида выводится из организма в ходе 4-часового сеанса диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести отсутствуют.

Другие факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Данные о поступлении леналидомида в грудное молоко отсутствуют.

-Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

-Беременность и период грудного вскармливания.

-Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности, указанной в разделе "Особые указания".

-Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе "Особые указания".

-Детский возраст (данные по применению отсутствуют).

-У пожилых пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе в анамнезе).

-При совместном приеме с лекарственными средствами, повышающими риск тромбозов, а именно, с лекарственными средствами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией.

-У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозо-галактозы, так как капсулы препарата Леналидомид-натив содержат лактозу.

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень высок, если леналидомид применяется во время беременности. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом в период лечения леналидомидом следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозе 500 мг/кг (эта доза превышает терапевтические дозы для человека - 25 мг и 10 мг, приблизительно в 200-500 раз с учетом площади поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

У пациентов с множественной миеломой, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречаются следующие нежелательные реакции: слабость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33, 4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

К наиболее тяжелым нежелательным реакциям относятся:

-Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

-Нейтропения 4 степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения имеют наибольшую зависимость от дозы леналидомида, что позволяет их контролировать путем снижения дозы леналидомида/дексаметазона.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникновение "очень часто" - > 10%; "часто" - > 1% и < 10%, "нечасто" - > 0,1% и < 1%, "редко" - > 0,01% и < 0,1%, "очень редко" -<0,01%, включая отдельные сообщения, "частота неизвестна".

Нежелательные реакции (суммарно)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия, геморрагические нарушения, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; нечасто - гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия, снижение аппетита; часто - гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание.

Нарушения психики: очень часто - депрессия, бессонница; нечасто - потеря либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль; часто - атаксия, нарушение равновесия.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нечеткость зрительного восприятия; часто - снижение остроты зрения, катаракта.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - глухота (в том числе тугоухость), шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, брадикардия; нечасто - аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии); часто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, диарея, тошнота, рвота; часто - желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве), боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия; нечасто - колит, тифлит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонение значений функциональных проб печени от нормы; нечасто - печеночная недостаточность; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема, эритема; нечасто - нарушение цвета кожи, реакция фотосенсибилизации.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани, артралгия; часто - припухание суставов, мышечная слабость, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, задержка мочи, недержание мочи; нечасто - приобретенный синдром Фанкони.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; часто - сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - базалиома, плоскоклеточный рак кожи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб); часто - боль в груди, летаргия, астения.

Нежелательные реакции 3-4 степени тяжести

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения, анемия; нечасто - гиперкоагуляция, коагулопатия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, сахарный диабет, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, снижение аппетита, снижение массы тела.

Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - инсульт, головокружение, обморок; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - катаракта; нечасто - слепота.

Нарушения со стороны сердца: часто - инфаркт миокарда, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии); часто - васкулит; нечасто - ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - респираторный дистресс-синдром, одышка; частота неизвестна - интерстициальный пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, запор, тошнота, боль в животе; частота неизвестна - панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (включая перфорацию дивертикула, тонкой и толстой кишки).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонение значений функциональных проб печени от нормы; нечасто - печеночная недостаточность; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность, токсический гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - ангионевротический отек; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - мышечная слабость, боль в костях; нечасто - припухание суставов.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - тубулярный почечный некроз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), сепсис, бронхит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи; нечасто - острый Т-клеточный лейкоз, базалиома; редко - синдром лизиса опухоли, базалиома.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, лихорадка, астения.

Дополнительная информация

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития.

Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности.

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимающих комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечается нечасто. Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождается повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести.

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимающих леналидомид, отмечаются случаи развития инфаркта миокарда особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приведены в соответствие системно-органным классам: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); нарушения со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном, представляли, главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелолейкоз

Множественная миелома

Случаи острого миелолейкоза наблюдаются у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом, или сразу же после высокой дозы мелфалана и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Имеются сообщения о следующих нарушениях со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Имеются сообщения о редких случаях развития рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях развития гипотиреоза и гипертиреоза.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Имеются сообщения о возникновении перфорации желудочно-кишечного тракта на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.