Лейкостим - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный, бесцветный или светло-желтого цвета раствор.

Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichiacoli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ).

Человеческий Г-КСФ - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Лейкостим®, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) Лейкостим® может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов. У некоторых из этих пациентов ещё до начала терапии может выявляться эозинофилия или базофилия.

Лейкостим® дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней.

Лейкостим® значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у пациентов, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Пациенты, получающие Лейкостим® и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с пациентами, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение препаратом Лейкостим® значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение препарата Лейкостим® как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток.

Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК, мобилизованных с помощью препарата Лейкостим®, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность препарата Лейкостим® у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) Лейкостим® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений. Назначение препарата Лейкостим® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Лейкостим® не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки invitro.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенные свойства филграстима не изучались. Филграстим не вызывал мутаций в геноме бактерий вне зависимости от наличия ферментной системы, необходимой для метаболизма препарата.

Было обнаружено, что некоторые злокачественные клетки имеют на своей поверхности рецепторы к Г-КСФ. Вероятность того, что филграстим может служить фактором роста для различного типа опухолей, не может быть исключена.

В исследованиях на крысах обоего пола не было обнаружено какого-либо влияния на фертильность и протекание беременности при применении филграстима в дозах до 500 мкг/кг.

В исследованиях на крысах и кроликах филграстим не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Всасывание:

После подкожного (п/к) введения филграстим быстро всасывается и через 2-8 ч достигает своей максимальной концентрации в сыворотке крови. Период полувыведения после внутривенного (в/в) или п/к введения обычно составляет от 2 до 4 ч. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы препарата и числа нейтрофилов. Учитывая зависимость клиренса от числа нейтрофилов, его насыщение при увеличении концентрации филграстима и снижение при нейтропении, можно говорить о преобладании линейного характера клиренса и линейном характере фармакокинетики. Абсолютная биодоступность после п/к введения составляет 62% при дозе 375 мкг и 72% при дозе 750 мкг. После прекращения введения филграстима его концентрация снижается до значений эндогенных величин в течение 24 ч.

У здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями перед проведением химиотерапии было показано уменьшение плазменной концентрации филграстима при его многократном введении. Увеличение клиренса филграстима в данном случае является дозозависимым, и степень этого увеличения, возможно, зависит от степени нейтрофилии у реципиентов, что согласуется с данными об увеличении нейтрофилзависимого клиренса при увеличении пула нейтрофилов. У пациентов, получающих филграстим после проведения химиотерапии, концентрация препарата в плазме оставалась на одном уровне вплоть до начала восстановления гемопоэза.

Распределение:

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объём распределения составляет 150 мл/кг.

Выведение:

Длительное назначение филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и изменению периода полувыведения. Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Период полувыведения - 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

У детей после проведения химиотерапии фармакокинетика филграстима сходна с таковой у взрослых пациентов, получающих с учётом массы тела те же дозы препарата, что позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетики препарата от возраста. Фармакокинетические данные у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

В исследованиях по применению филграстима было показано, что фармакодинамика и фармакокинетика у пациентов с тяжёлыми нарушениями почечной или печеночной функции аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Поэтому в этих случаях необходимость в коррекции дозы отсутствует.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечалась тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин.

Взрослые и дети

-Нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга- с повышенным риском развития продолжительной и тяжёлой нейтропении.

-Мобилизация периферических стволовых клеток крови (аутологичные ПСКК), в том числе после миелосупрессивной терапии, а также мобилизация периферических стволовых клеток крови у здоровых доноров (аллогенные ПСКК).

-Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, меньшее или равное 0,5 х 10⁹/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе для увеличения числа нейтрофилов, а также для уменьшения частоты и продолжительности инфекционных осложнений.

-Стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов, меньшее или равное 1,0 х10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

-Нейтропения у пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную или консолидирующую химиотерапию, для сокращения её продолжительности и клинических последствий.

Гиперчувствительность к препарату или его компонентам в анамнезе.

-Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями (см. раздел "Особые указания"),

-Лейкостим® не может быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиопрепаратов выше рекомендованных.

-Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.

Пациенты с серповидно-клеточной анемией, патологией костной ткани (в том числе с остеопорозом), с вторичным острым миелолейкозом (ввиду ограниченности данных по безопасности и эффективности), при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию.

Безопасность препарата Лейкостим® для беременных не установлена.

Возможно прохождение препарата Лейкостим® через плацентарный барьер у женщин. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. При назначении препарата Лейкостим® следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

В исследованиях на крысах обоего пола не было обнаружено какого-либо влияния на фертильность и течение беременности при применении филграстима в дозах до 500 мкг/кг.

В исследованиях на крысах и кроликах филграстим не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Неизвестно, проникает ли препарат Лейкостим® в грудное молоко. Применять препарат Лейкостим® у кормящих матерей не рекомендуется.

Побочные эффекты представлены по органам и системам в соответствии с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 10%), часто (от ≥ 1% до < 10%), нечасто (от ≥ 0,1% до < 1), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%).

Данные клинических исследований

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Лейкостим® не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления с одинаковой частотой отмечались у пациентов, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, общая слабость, воспаление слизистых оболочек (мукозит), анорексия; нечасто неспецифические боли; редко - обострение ревматоидного артрита.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в груди, боли в костях (особенно в костях с активным кроветворением) и мышцах (слабые или умеренные (10%), иногда сильные (3%), которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, часто - запор, диарея.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: в единичных случаях - преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, сосудистые нарушения (венноокклюзионная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме, у пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга; связь с применением препарата Лейкостим® не установлена).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, боль в горле, редко - инфильтраты в легких, интерстициальная пневмония, отек легких, в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (может иметь летальный исход).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, кожная сыпь, редко - синдром Свита (фебрильный острый дерматоз), кожный васкулит (механизм развития у пациентов, получающих филграстим, не известен).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции. Около половины аллергических реакций связаны с введением первой дозы, чаще - после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - нарушение мочеиспускания (в основном дизурия легкой и умеренной степени).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратимые дозозависимые изменения, обычно слабые или умеренные).

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях и мышцах (миалгия), в основном, слабые или умеренные (частота сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - спленомегалия (связь с применением препарата менее 3% случаев; во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась небольшая или умеренная степень спленомегалии с благоприятным клиническим течением; не было отмечено случаев гиперспленизма, спленэктомия не проводилась ни в одном случае). Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией, а также в различной степени выраженности встречается у большинства пациентов с СПИД; в таких случаях связь с применением препарата Лейкостим® не установлена.

Здоровые доноры (мобилизация аллогенных ПСКК)

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - обострение ревматоидного артрита.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях и мышцах, в основном слабые-и умеренные.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - кровохарканье, инфильтраты в легких.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - тяжелые аллергические реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкоцитоз (более 50 x 10⁹/л), наблюдался у 41% здоровых доноров, преходящая тромбоцитопения - (менее 100 х 10⁹/л), наблюдалась у 35% здоровых доноров, часто - спленомегалия (без клинических проявлений), нечасто - расстройства функции селезенки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - преходящее незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, нечасто - незначительное повышение активности аспартатаминотрансферазы (без клинических последствий), гиперурикемия.

Пациенты с ТХН

Частота нежелательных явлений при применении препарата Лейкостим® пациентами с ТХН со временем уменьшается.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции (в том числе боль) в месте инъекции (менее чем у 2% пациентов), артралгии (менее чем у 2% пациентов).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях и мышцах, часто - остеопороз (менее чем у 2% пациентов).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея (обычно после начала терапии), гепатомегалия (менее чем у 2% пациентов).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция (менее чем у 2% пациентов), сыпь (менее чем у 2% пациентов), кожный васкулит (у 2% пациентов).

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль (менее чем у 2% пациентов, обычно после начала терапии).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, спленомегалия (в некоторых случаях может прогрессировать), часто - тромбоцитопения, нечасто - расстройства функции селезенки. Также выявлялись случаи носового кровотечения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия, протеинурия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - преходящее повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы без клинических проявлений, преходящая умеренная гипогликемия после еды, гиперурикемия.

Пострегистрационное применение препарата

Нарушения со стороны иммунной системы: в редких случаях аллергические реакции, включающие анафилаксию, кожную сыпь, крапивницу, которые могут развиваться в начале терапии или при последующем лечении филграстимом. В отдельных случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что предполагает наличие взаимосвязи между препаратом и нежелательным явлением.

При развитии серьезных аллергических реакций терапию филграстимом необходимо прекратить.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: на фоне применения филграстима описаны отдельные случаи серповидно-клеточных кризов, некоторые - с летальным исходом (см. раздел "Особые указания"),

У пациентов, получавших филграстим, часто наблюдались случаи развития спленомегалии (≥1% и <10%).

На фоне применения Г-КСФ (филграстима) описаны нечастые (≥0,1% и <1%) случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: описаны редкие случаи (более или равно 0,01% и менее 0,1%) синдрома Свита (фебрильный острый дерматоз). У пациентов с онкологическими заболеваниями при применении филграстима описаны случаи кожного васкулита (приблизительно 1 случай на 100000 пациентов, расчетная частота сообщений 0,001%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне применения филграстима описаны очень редкие (приблизительно 0,03 случая на 100000 пациентов (0,00003%)) случаи развития псевдоподагры (хондрокальциноза).

У пациентов детского возраста с ТХН, получающих длительное лечение филграстимом, описаны частые (≥1% и <10%) случаи уменьшения плотности костной ткани и развития остеопороза.

Лабораторные и инструментальные данные: у пациентов, получающих филграстим после цитотоксической химиотерапии, наблюдалось обратимое повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, активности щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы без клинических проявлений (обычно слабые или умеренные).

При температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.