Мультак - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дронедарон обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмиков по классификации Воген-Вильямса. Дронедарон является блокатором нескольких ионных каналов, ингибирующим калиевые токи (эффект антиаритмиков III класса), включая выходящий калиевый ток задержанного выпрямления, активируемый ацетилхолином (IK (Ach)), сверхбыстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKur), быстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKr) и медленный выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). За счет этого происходит удлинение потенциала действия и рефрактерного периода клеток миокарда. Дронедарон также ингибирует натриевые токи (эффект антиаритмиков IB класса) и кальциевые токи (эффект антиаритмиков IV класса). Дронедарон является неконкурентным антагонистом адренергической активности (эффект антиаритмиков II класса).

У животных, в зависимости от используемой экспериментальной модели, дронедарон предотвращает развитие мерцательной аритмии или восстанавливает нормальный синусовый ритм. Также он предотвращает развитие желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков на некоторых экспериментальных моделях у животных. Дронедарон урежает сердечный ритм, удлиняет продолжительность периода Венкебаха и интервалы АН, PQ, QT, при этом не оказывая влияния или вызывая слабое удлинение интервалов QTc (QT, корректированного по формуле Bazett), HV и QRS. Он увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков с минимальной степенью обратной зависимости этого увеличения от частоты сердечных сокращений. Дронедарон снижает артериальное давление, сократимость миокарда (dP/dt макс) без изменения фракции выброса левого желудочка, а также потребление кислорода миокардом.

Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, связанным с активацией синтеза оксида азота и более выраженным в коронарных, чем в периферических артериях.

Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие, снижает опосредуемую через альфа-адренергические рецепторы реакцию артериального давления на эпинефрин (адреналин) и опосредуемую через бета₁ - и бета₂ -адренергические рецепторы реакции на изопротеренол.

У здоровых добровольцев при приеме 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и в более высоких дозах наблюдалось умеренное увеличение продолжительности интервала PR и QTc. Даже при приеме дронедарона в дозе 1600 мг 2 раза в сутки продолжительность интервала QTc не превышала 500 мс.

Уменьшение риска госпитализации и смертности по поводу сердечнососудистых заболеваний

При приеме в дозе 400 мг 2 раза в день дронедарон по сравнению с плацебо и независимо от сопутствующей терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или ангиотензина II рецепторов антагонисты, бета-адреноблокаторы, дигоксин, статины, блокаторы "медленных" кальциевых каналов (БМКК), диуретики) снижает на 24,2 % риск госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний или смертности по любой причине у пациентов с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий или с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий в анамнезе, имеющих дополнительные факторы риска, включая возраст, артериальную гипертензию, сахарный диабет, предшествующее нарушение мозгового кровообращения, размер левого предсердия >50 мм или фракцию выброса левого желудочка менее 0,40. В частности, дронедарон уменьшает риск сердечно-сосудистой смертности на 30 %, внезапной смертности, обусловленной сердечнососудистыми причинами, на 59,5 % и смертности от инсульта на 38,3 %.

Поддержание синусового ритма

Дронедарон способствует поддержанию синусового ритма, снижая риск возникновения рецидива мерцательной аритмии/трепетания предсердий в течение 6 месяцев на 55 % и в течение 12 месяцев на 25 % по сравнению с плацебо.

Влияние на частоту сердечных сокращений

При постоянной форме мерцательной аритмии (длящейся более 6 месяцев) при применении дронедарона в дополнение к общепринятой терапии на 14 день лечения уменьшается частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое (в среднем приблизительно на 9 уд./мин.) и во время максимальной физической нагрузки (в среднем на 25 уд./мин.). Этот эффект не зависит от стандартной терапии, направленной на контроль ЧСС.

У пациентов, получающих дронедарон с целью поддержания синусового ритма, в случае возникновения рецидива мерцательной аритмии, последний протекает с меньшей частотой желудочковых сокращений, чем таковой у не получающих дронедарон пациентов.

Всасывание

При приеме внутрь одновременно с пищей дронедарон хорошо абсорбируется (не менее 70 %). Однако в связи с пресистемным метаболизмом при "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность дронедарона (принятого с пищей) составляет 15 %. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в 2-4 раза. После приема внутрь с пищей максимальные плазменные концентрации (C_max) дронедарона и его основного активного метаболита (N-дебутил метаболита) достигается в течение 3-6 часов. При курсовом приеме по 400 мг 2 раза в день равновесная плазменная концентрация достигается за 4-8 дней лечения и среднее значение коэффициента накопления дронедарона составляет 2,6-4,5. Среднее значение C_max дронедарона в равновесном состоянии составляет 84-147 нг/мл, концентрация основного N-дебутилметаболита имеет такие же средние значения. При увеличении доз дронедарона значения C_max и площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) дронедарона и его N-дебутилметаболита также повышаются, причем их повышение незначительно опережает простую пропорциональность дозе: увеличение дозы в 2 раза приводит к увеличению соответствующих фармакокинетических показателей в 2,5-3 раза.

Распределение

Связь с белками плазмы крови дронедарона и его N-дебутилметаболита in vitro превышает 98 % и является ненасыщаемой. Оба вещества связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) колеблется от 1200 до 1400 л.

Метаболизм

Дронедарон интенсивно метаболизируется, преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Основной путь метаболизма состоит из N-дебутилирования с образованием основного активного метаболита, присутствующего в крови с его последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита пропионовой кислоты с ее дальнейшим окислением. Моноаминооксидазы частично вносят свой вклад в метаболизм активного метаболита дронедарона. Фармакодинамическая активность N-дебутилметаболита в 3-10 раз меньше фармакодинамической активности дронедарона.

Выведение

После приема внутрь примерно 6 % меченого радиоактивным изотопом дронедарона выводится почками, преимущественно в виде метаболитов (неизмененный дронедарон в моче не определяется) и 84 % выделяется через кишечник, также преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного введения клиренс дронедарона из плазмы крови составляет 130-150 л/час. Конечный период полувыведения дронедарона - около 25-30 часов, а его N-дебутилметаболита - около 20-25 часов. У пациентов после окончания приема дронедарона по 400 мг 2 раза в день дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови в течение 2 недель.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика дронедарона у пациентов с мерцательной аритмией не отличается от таковой у здоровых добровольцев. Основные источники вариабельности плазменных концентраций дронедарона (возраст, пол, масса тела, сопутствующий прием слабых и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4) влияют на его плазменные концентрации довольно слабо (изменяют менее чем в 2 раза).

Пол

Плазменные концентрации дронедарона у женщин в среднем на 30 % выше, чем у мужчин.

Пожилой возраст

У пациентов в возрасте 65 лет и старше плазменные концентрации дронедарона на 23 % выше, чем у пациентов моложе 65 лет.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени плазменные концентрации общего и несвязанного дронедарона возрастают в 1,3 и 2 раза, соответственно, а активного метаболита - уменьшаются в 1,6 - 1,9 раз (см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дронедарона не изучалось (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, в том числе, и с тяжелыми поражениями почек изменений показателей фармакокинетики не отмечалось, что связано с очень незначительным выведением дронедарона через почки (см. раздел "Способ применения и дозы").

Персистирующая или пароксизмальная фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) или трепетание предсердий у пациентов с синусовым ритмом или у пациентов, которым будет проведена кардиоверсия (восстановление синусового ритма):

- для поддержания синусового ритма и/или

- для снижения риска сердечно-сосудистой госпитализации или смертности (см. раздел "Фармакодинамика").

- Повышенная чувствительность к дронедарону или вспомогательным веществам препарата.

- Атриовентрикулярная блокада II или III степени, полная блокада ножек пучка Гиса, дистальная блокада предсердно-желудочковой проводимости, дисфункция синусового узла, нарушения внутрипредсердной проводимости или синдром слабости синусового узла (за исключением применения у пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма).

- Выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин).

- Продолжительность интервала QTc ≥ 500 мс.

- Постоянная форма фибрилляции предсердий (продолжительность фибрилляции предсердий ≥6 месяцев или неизвестна) при принятии врачом решения о прекращении дальнейших попыток восстановления синусового ритма.

- Нестабильность гемодинамики.

- Сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка, в том числе, и в анамнезе.

- Одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- Одновременный прием препаратов, способных вызывать развитие пароксизмальных тахикардий, включая полиморфную желудочковую "пируэтную" тахикардию: фенотиазинов, цизаприда, бепридила, трициклических антидепрессантов, терфенадина и некоторых макролидов для приема внутрь, антиаритмиков I и III классов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

- Явления гепатотоксичности или легочной токсичности при приеме амиодарона.

- Беременность (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

- Период лактации (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

- Наследственная непереносимость лактозы (дефицит лактазы), непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества).

- Детский возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения дронедарона).

- При гипокалиемии, гипомагниемии (дефицит калия или магния должен быть обязательно восполнен до начала и во время лечения препаратом Мультак®).

- При одновременном применении непрямых антикоагулянтов (требуется тщательный контроль международного нормализированного отношения - МНО).

- При ишемической болезни сердца.

- У пациентов старше 75 лет с большим количеством сопутствующих заболеваний.

- При одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Беременность

Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата Мультак® у беременных. Исследования у животных продемонстрировали тератогенный эффект.

Беременным прием препарата Мультак® противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Женщины детородного возраста во время приема препарата Мультак® должны применять надежные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли дронедарон в грудное молоко. Поэтому, если показано лечение препаратом Мультак® в период лактации, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат Мультак®.

Данные, полученные из клинических исследований

Данные, представленные в этом разделе, основаны на результатах 5 плацебо контролируемых исследований (ATHENA, EURIDIS, ADONIS, ERATO и DAFNE). В этих исследованиях в общей сложности участвовало 6285 пациентов, из них 3282 пациента получали дронедарон по 400 мг 2 раза в день и 2875 пациентов получали плацебо.

Средняя продолжительность наблюдения в этих исследованиях составляла 12 месяцев, а в исследовании ATHENA максимальный период наблюдения составил 30 месяцев.

Частота возникновения связанных с лечением побочных эффектов не зависела от пола, расовой принадлежности или возраста пациентов.

В клинических исследованиях преждевременное прекращение приема препарата в результате развития нежелательных явлений наблюдалось у 11,8 % пациентов, принимавших дронедарон, и у 7,7 % пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения приема дронедарона были нарушения со стороны пищеварительной системы (у 3,2 % пациентов против 1,8 % пациентов при приеме плацебо).

Перечисленные ниже нежелательные явления даны в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень частые (≥10%); частые (≥1 % - <10 %); нечастые (≥0,1 % - <1%); редкие (≥0,01 % - <0,1 %); очень редкие (<0,01 %) (включая отдельные случаи); частота неизвестна (по имеющимся данным нельзя установить частоту встречаемости побочного эффекта).

Нарушения со стороны сердца

Частые

Брадикардия.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечастые

Дисгевзия (извращение вкуса).

Редкие

Агевзия (утрата вкусовой чувствительности).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые

Диарея, рвота, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частые

Сыпь (включая генерализованную, макулезную, макулезно-папулезную), кожный зуд.

Нечастые

Эритема (включая эритему и эритематозную сыпь), экзема, фотосенсибилизация, аллергический дерматит, дерматит.

Общие

Частые

Повышенная утомляемость, слабость.

Со стороны лабораторных показателей

Очень частые

Удлинение интервала QTc (> 450 мс у мужчин, > 470 мс у женщин) (у 27,6 % пациентов при приеме дронедарона и у 18,7 % пациентов при приеме плацебо).

Повышение концентрации креатинина плазмы крови на ≥10 % на пятый день после начала лечения, достигающее плато к 7 дню, обратимое после отмены дронедарона, и связанное с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев без влияния препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток.

Данные, полученные при постмаркетинговом применении препарата

Нарушения со стороны сердца

Частота неизвестна

Сердечная недостаточность (сердечная недостаточность может быть и осложнением заболеваний сердца, включая мерцание и трепетание предсердий, однако нельзя исключить взаимосвязь с приемом дронедарона). Сообщалось о нескольких случаях возникновения трепетания предсердий с атриовентрикулярным проведением 1:1.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна

Отклонение от нормы показателей функциональных "печеночных" проб. Гепатоцеллюлярная недостаточность, включая угрожающую жизни острую печеночную недостаточность (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны сосудов

Частота неизвестна

Васкулит, включая лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна

Интерстициальное поражение легких, включая пульмонит и легочный фиброз (ряд пациентов с этими нежелательными эффектами до приема дронедарона принимали амиодарон) (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна

Анафилактические реакции, включая ангионевротический отек.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.