Парсабив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная, бесцветная жидкость, свободная от механических включений.

Механизм действия

Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид, кальцимиметик. Этелкальцетид специфически связывается с кальций-чувствительными рецепторами (CaSR) и вызывает их активацию, что приводит к снижению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) главными клетками паращитовидной железы.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. Уменьшение концентрации ПТГ ассоциируется с сопутствующим снижением концентраций кальция и фосфатов в сыворотке крови.

После однократного внутривенного (в/в) болюсного введения этелкальцетида происходит быстрое (в течение 30 минут) снижение концентрации ПТГ.

Выраженность и продолжительность снижения ПТГ усиливаются с увеличением дозы. Снижение концентрации ПТГ ведет к снижению концентрации кальция и ограничивает увеличение концентрации фосфатов после диализа. При в/в болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 месяцев.

В данных плацебо-контролируемых исследованиях участвовали в общей сложности 1,023 пациентов (509 получали Парсабив, 514- плацебо).

Демографические и исходные характеристики обеих групп в обоих исследованиях были сопоставимы. В исследованиях были получены схожие результаты: на протяжении периода оценки эффективности препарата Парсабив в сравнении с плацебо статистически значимо увеличивал долю пациентов, у которых происходило снижение средней концентрации ПТГ более чем на 30% относительно исходного значения, увеличивал долю пациентов со средней концентрацией ПТГ ≤ 300 пг/мл (вторичная оценка эффективности), а также вызывал статистически значимое снижение концентрации ПТГ, альбумин-корригированного кальция, фосфатов и произведения кальций-фосфор (Са х Р).

Снижение концентрации ПТГ, альбумин-корригированного кальция, фосфатов и Са х Р в сыворотке крови поддерживалось на протяжении 78 недель лечения.

Парсабив вызывал снижение концентрации ПТГ независимо от его исходного значения, продолжительности диализа, предшествующего лечения цинакальцетом, а также применения стероловых форм витамина Д.

Оценка эффективности и безопасности препарата Парсабив также проводилась в 6-месячном рандомизированном цинакальцет-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 683 пациентов с вторичными ГПТ и ХПН , находившихся на гемодиализе. Парсабив не уступал цинакальцету по доле пациентов, у которых происходило снижение средней концентрации ПТГ > 30% относительно исходного значения в течение периода оценки эффективности. Парсабив также превосходил цинакальцет в отношении вторичной конечной точки: среди пациентов, распределенных путем рандомизации в группу применения препарата Парсабив, доля пациентов, у которых произошло снижение средней концентрации ПТГ > 50% за время периода оценки эффективности, была выше, чем в группе применения цинакальцета. Статистически значимые различия между двумя группами отсутствовали в отношении вторичной конечной точки, которая оценивала среднее количество дней в неделю с эпизодами рвоты или тошноты на протяжении первых 8 недель лечения.

Оценка изменений концентрации альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови крови при переводе пациентов с цинакальцета на препарат Парсабив проводилась у 147 пациентов. Результаты показали, что лечение препаратом Парсабив в начальной дозе 5 мг безопасно начинать через 7 дней после отмены цинакальцета при концентрации альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови ≥ 8,3 мг/дл на момент перевода.

Всасывание

У пациентов с ХПН и вторичным ГПТ, которым требуется проведение гемодиализа, фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью и не изменялась с течением времени как после в/в введения одной дозы (5-60 мг), так и после в/в введения повторных доз (2,5-20 мг). После в/в введения кинетика этелкальцетида демонстрировала триэкспоненциальный спад. На фоне в/в введения 3 раза в неделю в конце 3-4 ч процедуры гемодиализа концентрации этелкальцетида в плазме крови достигали практически равновесного состояния у пациентов с ХПН спустя 4 недели после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2-3 раза, а эффективный период полувыведения составлял 3-5 дней. У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение этелкальцетида, в то время как у пациентов с ХПН. которым требуется проведение гемодиализа, гемодиализ становится основным путем элиминации препарата.

Распределение

В популяционной фармакокинетической модели объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) составлял приблизительно 796 л. Этелкальцетид преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность к нековалентному связыванию у этелкальцетида низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0,53. Соотношение между концентрациями [¹⁴С]-этелкальцетида в крови и в плазме крови составляет примерно 0,6.

Метаболизм

Этелкальцетид не метаболизируется изоферментами системы цитохромов CYP450. В крови этелкальцетид подвергается биотрансформации посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином.

Экспозиция продуктов биотрансформации в плазме крови была приблизительно в 5 раз выше, чем экспозиция этелкальцетида, а профиль концентрация-время продуктов биотрансформации был сопоставим с профилем этелкальцетида. Выведение

У пациентов с ХПН. которым требовалось проведение гемодиализа, гемодиализ становился основным путем элиминации этелкальцетида. Эффективное выведение этелкальцетида происходило при клиренсе гемодиализа 7,66 л/ч. После введения одной дозы этелкальцетида, меченного радиоактивным изотопом, пациентам с ХПН и вторичным ГПТ, которым требовалось проведение гемодиализа, в диализате обнаружено примерно 60% [¹⁴С]-этелкальцетида, а суммарно в моче и кале - 7% в течение 175 дней периода сбора.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность

Формальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исследования invitroпоказали, что этелкальцетид не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов CYP450.

Почечная недостаточность

Формальные фармакокинетические исследования по применению этелкальцетида у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени тяжести не проводились. Характеристика фармакокинетики этелкальцетида была составлена по пациентам с ХПН, находящимся на гемодиализе. Этелкальцетид предназначен для использования у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе.

Масса тела, пол, расовая принадлежность и возраст

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что масса тела (от 29 до 163 кг), пол, раса и возраст (от 20 до 93 лет) не оказывают влияния на фармакокинетику этелкальцетида.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика этелкальцетида у пациентов в возрасте 65 лет и старше аналогична таковой у пациентов младше 65 лет.

Пациенты детского возраста

Среди пациентов до 18 лет изучение фармакокинетики этелкальцетида не проводилось.

Гипокальциемия

Не следует начинать лечение препаратом Парсабив при концентрации альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови ниже нижнего предела нормальных значений (см. раздел "Особые указания").

Гиперчувствительность

Парсабив противопоказан пациентам с установленной гиперчувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет.

Беременность

Контролируемых исследований этелкальцетида с участием беременных женщин не проводилось. В доклинических исследованиях не отмечено какого-либо влияния на эмбриофетальное развитие у крыс и кроликов при внутривенном введении этелкальцетида в период органогенеза при экспозиции в 1,8-4,3 раза превышающей экспозицию, достигнутую у пациентов, получавших этелкальцетид при его введении в дозе 15 мг 3 раза в неделю. При более высокой экспозиции (в 2,7-7 раз выше, чем экспозиция у пациентов) отмечалось замедление роста плода, которое ассоциировалось с такими токсическими проявлениями у матери, как гипокальциемия, тремор, снижение массы тела и потребления пищи. В исследованиях на крысах в период пренатального и постнатального развития влияния на половое созревание, нейроповеденческую и репродуктивную функции в потомстве выявлено не было при экспозиции в 1,8 раз выше, чем у пациентов, получавших этелкальцетид в дозе 15 мг 3 раза в неделю. При экспозиции, схожей с таковой у пациентов, наблюдалось минимальное увеличение летальности потомства, задержка сроков родоразрешения и временное снижение скорости постнатального роста, что ассоциировалось с такими токсическими проявлениями у матери, как гипокальциемия, тремор, снижение массы тела и потребления пищи. Исследования на животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию на препарат у человека. Поэтому неизвестно, может ли этелкальцетид оказывать негативное воздействие на плод при его назначении в период беременности, а значит применение препарата Парсабив во время беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Не известно, проникает ли этелкальцетид в грудное молоко. Исследования на крысах показали. [¹⁴С]-этелкальцетид экскретируется в молоко в концентрациях, аналогичных таковым в плазме крови. Многие лекарственные средства проникают в грудное молоко у человека, поэтому, учитывая нежелательные реакции, которые может вызвать этелкальцетид у новорожденных, следует принять решение об отмене препарата Парсабив или прекращении грудного вскармливания, оценив предполагаемую пользу продолжения терапии препаратом Парсабив для матери и возможный риск негативного влияния на новорожденного.

Репродуктивная функция

Отсутствуют данные о влиянии препарата Парсабив на репродуктивную функцию человека. У крыс влияние на репродуктивную функцию не наблюдалось.

Резюме профиля безопасности

Принимая во внимание данные о применении препарата Парсабив у пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и в исследовании с активным контролем, наиболее распространенными нежелательными реакциями на фоне лечения препаратом Парсабив являются снижение концентрации кальция в крови, мышечные спазмы, диарею, тошноту и рвоту. У большинства пациентов эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и носили временный характер. Прекращение лечения, обусловленное нежелательными реакциями, происходило преимущественно в связи со снижением концентрации кальция в крови, тошнотой и рвотой.

Перечень нежелательных реакций в таблицах

Нежелательные реакции, которые были определены как, по меньшей мере, возможно связанные с лечением этелкальцетидом на основании доказательных данных и оценки причинно-следственной связи, перечислены ниже согласно следующей классификации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1,000 до < 1/100); редко (≥ 1/10,000 до < 1/1,000); очень редко (< 1/10.000).

¹см. раздел "Описание отдельных нежелательных реакций".

²Термин "гиперкалиемия" включал такие предпочтительные термины, как гиперкалиемия и увеличение концентрации калия в крови.

³Термин "парестезии" включал такие предпочтительные термины, как парестезия и гипестезия.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипокальциемия

В программе клинических исследований препарата Парсабив бессимптомное снижение концентрации кальция ниже 7,5 мг/дл или бессимптомное снижение концентрации альбумин-корригированного кальция в диапазоне от 7,5 до 8,3 мг/дл, которое требовало лечения или которое исследователь определял как клинически значимое, регистрировалось как "снижение концентрации кальция в крови".

Снижение концентрации альбумин-корригированного кальция ниже 8,3 мг/дл, сопровождающееся клиническими проявлениями, регистрировалось как "гипокальциемия" с указанием соответствующих объективных и субъективных симптомов. Большинство событий, представленных бессимптомным снижением концентрации кальция в крови и гипокальциемией с клиническими проявлениями, были легкой или умеренной степени тяжести. В объединенных данных плацебо- контролируемых исследований в группе лечения препаратом Парсабив по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов, у которых, по меньшей мере, однократно регистрировалась концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови < 7,0 мг/дл (7,6% - в группе лечения; 3,1% - в группе плацебо), < 7,5 мг/дл (27,1% - в группе лечения; 5,5% - в группе плацебо) и < 8,3 мг/дл (78,6% - в группе лечения; 19,4% - в группе плацебо). В этих исследованиях 1% пациентов в группе лечения препаратом Парсабив и 0% пациентов группе плацебо прекратили лечение из-за нежелательного явления "низкая концентрация кальция в сыворотке крови".

Удлинение интервала QTc, обусловленное гипокальциемией

В объединенных данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения препаратом Парсабив по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcFболее 60 мсек относительно исходного уровня (1,2% - в группе лечения препаратом Парсабив, 0% - в группе плацебо). Доля пациентов, у которых после исходного обследования было зарегистрировано максимальное значение QTcF> 500 мсек (измерение проводилось перед процедурой диализа), составила в группе лечения 4,8%, а в группе плацебо - 1,9%.

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности

В совокупности плацебо-контролируемых исследований доля пациентов, у которых наблюдалась декомпенсация хронической сердечной недостаточности, потребовавшее госпитализации, составила 2,2% в группе лечения препаратом Парсабив и 1,2% в группе плацебо.

По 0,5 мл, 1,0 мл или 2,0 мл раствора во флаконе объемом 3 мл из стекла I гидролитического класса с эластомерной пробкой, ламинированной фторполимером, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.

6 флаконов помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

На каждую пачку наклеивают защитные этикетки - контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не встряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте!

При изъятии из холодильной камеры возможно хранение лекарственного препарата при температуре не выше 25°С в течение 7 дней в оригинальной упаковке (картонной пачке), в случае хранения флакона без картонной пачки - в течение 4 часов, избегая воздействия прямых солнечных лучей.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.