Престанс Н - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 2,5 мг + 3,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета.

Таблетки 5 мг + 7 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета с гравировкой логотипа компании на одной стороне.

Таблетки 10 мг + 14 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета с гравировкой логотипа компании на одной стороне и "10/14" на другой.

Механизм действия:

Престанс® Н сочетает в себе два антигипергензивных компонента, с дополняющими друг друга механизмами действия, направленными на контроль артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией: амлодипин относится к блокаторам "медленных" кальциевых каналов, а периндоприл - к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента. Комбинация этих действующих веществ усиливает антигипертензивное действие каждого из них.

Амлодипин

Амлодипин - является ингибитором притока ионов кальция, производное дигидропиридина (блокатор "медленных" кальциевых каналов или антагонист ионов кальция). Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:

-вызывает расширение периферических артериол, уменьшая общее периферическое сопротивление сосудов (постнагрузку). Поскольку ЧСС при этом не изменяется, снижается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии;

-вероятно также вызывает расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизменных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

Периндоприл

Периндоприл - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). Ангиотензинпревращающий фермент, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что ведет к повышению активности ренина в плазме крови (из-за подавления негативной обратной связи) и снижению секреции альдостерона.

Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов.

Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов (например, кашля).

Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту, периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ invitro.

Клиническая эффективность и безопасность

При применении фиксированной комбинации амлодипин+периндоприл в дозе 2,5 мг+3,5 мг у пациентов с легкой и средней степенью тяжести артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление больше либо равно 150 мм рт. ст. и менее 180 мм рт.ст. и диастолическое давление больше либо равно 95 мм рт ст. и менее 110 мм рт. ст., в положении "лежа") было показано статистически и клинически более выраженное снижение артериального давления (22,0 мм рт. ст./ 13,6 мм рт. ст.) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и получавшими монотерапию отдельными компонентами (амлодипином в дозе 2,5 мг (16,0 мм рт. ст./ 10,3 мм рт. ст.) и периндоприлом в дозе 3,5 мг (16,3 мм рт. ст./9,7 мм рт. ст.)).

В исследовании, в котором приняли участие пациенты с легкой и средней степенью АГ (систолическое артериальное давление менее 180 мм рт.ст. и диастолическое давление более либо равно 95 мм рт. ст. и меньше 115 мм рт. ст., в положении "сидя") было показано, что терапия комбинацией амлодипин+периндоприл в фиксированных дозах 10 мг+14 мг приводила через 6 недель к снижению артериального давления (систолического / диастолического, соответственно) на 22,8/15,4 мм рт.ст., по сравнению с 18,8/12,9 мм рт.ст. для терапии амлодипином, 10 мг, и 12,7/9,1 мм рт.ст. для терапии периндоприла третбутиламином 16 мг (что соответствует 20 мг периндоприла аргинина).

Было показано, что терапия фиксиро­ванной комбинацией амлодипина+периндоприла в дозировке 10 мг+14 мг приводила к более значительному снижению систолического и диастоли­ческого артериального давления, а так­же к достижению значительно более высокого процента пациентов с контро­лируемым артериальным давлением (52%) (определяется как систолическое давление/диастолическое давление <140/90 мм рт. ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт. ст. для пациентов с сахарным диабетом), по сравнению с группой пациентов, полу­чавших амлодипин, 10 мг (38%) и периндоприл трет-бутиламин 16 мг (27%).

В другом исследовании, в котором приняли участие пациенты с легкой и средней степенью тяжести артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление более либо равно 150 мм рт. ст. и менее 180 мм рт.ст. и диастолическое давление больше либо равно 95 мм рт ст. и менее 110 мм рт. ст., в положении "лежа") пациенты получали терапию либо амлодипином+периндоприлом в дозе 2,5 мг+3,5 мг (соответственно), в случае необходимости титруемой до 5 мг+7 мг, 10 мг+14 мг и 10 мг+14 мг в комбинации с индапамидом (1,5 мг), либо валсартан и амлодипин (стартовая доза валсартана 80 мг, затем увеличение до 160 мг, затем терапия комбинацией валсартанамлодипин в дозе 160 мг+5 мг и 160 мг+10 мг соответственно).

После 3 месяцев лечения среднее снижение систолического и диастолического артериального давления было клинически и статистически более выраженным в группе Престанса® Н (25,9 мм рт.ст. и 16,9 мм рт. ст., соответственно), чем в группе валсартана+амлодипина (23,6 мм рт.ст. и 15,5 мм рт.ст., соответственно).

Доля пациентов с контролируемым артериальным давлением составляла 56,4% на терапии амлодипином+периндоприлом по сравнению с 49,0% на терапии валсартаном+амлодипином, а также доля пациентов ответивших на лечение (пациенты с контролируемым артериальным давлением (АД) или пациенты со снижением систолического и диастолического давления на 20 мм рт. ст. и 10 мм рт. ст., соответственно) составила 87,4% по сравнению с 81,6% соответственно.

Преимущество терапии комбинацией амлодипин+периндоприл над комбинацией валсартанамлодипин в достижении снижения и контроля артериального давления, а также в количестве ответивших на терапию пациентов наблюдалось с первого месяца терапии и сохранялось в течении всего периода наблюдения (6 месяцев).

Эти же результаты были подтверждены суточным мониторингом АД (СМАД), проведенным для 1029 пациентов. Снижение средних значений систолического и диастолического артериального давления, измеряемого в течение 24 часов, было более выраженным через 3 месяца и 6 месяцев в группе пациентов, принимающих фиксированную комбинацию амлодипин+периндоприл (на 15,5/9,4 мм рт. ст. и 17/10,4 мм рт. ст., соответственно) по сравнению с группой пациентов, принимавших валсартанамлодипин (на 12,7/8,0 мм рт. ст. и 14,7/9,2 мм рт. ст., соответственно).

В исследовании, длившемся 8 месяцев, в котором приняли участие 1554 пациента, было показано, что профили безопасности комбинаций амлодипин+периндоприл в дозировках 2,5 мг+3,5 мг, 5 мг+7 мг и 10 мг+14 мг соответствовали профилям безопасности амлодипина и периндоприла в монотерапии.

В исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией от легкой до тяжелой степени (систолическое артериальное давление больше либо равно 150 мм рт. ст. и менее 200 мм рт.ст. и/или диастолическое давление больше либо равно 95 мм рт ст. и менее 115 мм рт. ст.) пациенты получали терапию либо амлодипином+периндоприлом в дозе 2,5 мг+3,5 мг (соответственно), в случае необходимости титруемой до 5 мг+7 мг и 10 мг+14 мг, либо ирбесартаном+гидрохлоротиазидом (стартовая доза ирбесартана 150 мг, затем терапия комбинацией ирбесартангидрохлоротиазид в дозе 150 мг+12,5 мг, 300 мг+12,5 мг и 300 мг+25 мг, соответственно).

Доля пациентов с контролируемым артериальным давлением (определяемым как систолическое давление/диастолическое давление <140/90 мм рт. ст. для пациентов без сахарного диабета и <130/80 мм рт. ст. для пациентов с сахарным диабетом) была статистически достоверно выше в группе пациентов, получавших терапию фиксированной комбинацией амлодипин+периндоприл на протяжении 3 и 6 месяцев лечения.

После 6 месяцев терапии среднее снижение систолического и диастолического артериального давления было сопоставимо в группе пациентов, получавших амлодипин+периндоприл, и в группе пациентов получавших ирбесартангидрохлоротиазид. и составило 22,0/10,1 мм рт. ст. и 22,5/9,6 мм рт. ст., соответственно.

Наиболее частыми побочными реакциями, отмечавшимися в клинических исследованиях, были головокружение, кашель и отеки (См. раздел "Побочное действие").

Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях, согласуются с профилем безопасности отдельных компонентов препарата - амлодипина и периндоприла.

Двойная блокада ренин-ангиотензин -альдостероновой системы (РА АС)

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ с АРА II.

Проводились клинические исследования с участием пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет II типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Данные исследования не выявили у пациентов, получавших комбинированную терапию, значимого положительного влияния на возникновение почечных и/или кардиваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию.

Принимая во внимания схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов, представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II.

Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения нежелательных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт возникали чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо. Также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Величина абсорбции амлодипина и периндоприла при применении препарата Престанс® Н существенно не отличается от таковой при применении монопрепаратов.

Амлодипин

Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы крови

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%, объем распределения - примерно 21 л/кг.

В исследованиях invitroбыло показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.

Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Метаболизм, выведение

Конечный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет 35-50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% принятой дозы амлодипина выводится в неизмененном виде и 60% почками - в виде метаболитов.

Периндоприл

Абсорбция

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 ч. Период полувыведения (Т_1/2 ) из плазмы крови составляет 1ч.

Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью.

Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от его дозы.

Распределение

Объем распределения свободного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, составляет около 20% и носит дозозависимый характер.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный Т_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4-х суток.

Особые группы пациентов

Детский возраст (пациенты до 18 лет)

В настоящее время нет данных по изучению фармакокинетических параметров у пациентов детского возраста.

Пожилой возраст

Время от приема препарата до достижения С_max амлодипина не различается у пациентов пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой "концентрация- время" (AUC) и Т_1/2.

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте. Необходимо контролировать функцию почек прежде чем увеличивать дозу. Рутинное наблюдение за такими пациентами должно включать контроль концентрации креатинина и калия в крови (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) рекомендованная начальная доза - 2,5 мг + 3,5 мг через день (см. раздел "Способ применения и дозы"). Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью. Рутинное наблюдение за такими пациентами должно включать контроль концентрации креатинина и калия в крови (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени применять препарат следует с осторожностью (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Данные о применении амлодипина пациентами с печеночной недостаточностью ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению Т_1/2 и AUCприблизительно на 40-60%.

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекции дозы не требуется (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Артериальная гипертензия.

-Повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ, амлодипину или другим производным дигидропиридина, либо вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

-Тяжелая почечная недостаточность (см. разделы "Способ применения" и "Особые указания").

-Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе (в том числе на фоне приема других ингибиторов АПФ).

-Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.

-Беременность и период грудного вскармливания (см. разделы "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" и "Особые указания"),

-Тяжелая артериальная гипотензия.

-Шок (включая кардиогенный).

-Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты).

-Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

-Одновременное применение с алискирен-содержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Фармакодинамика").

-Наследственная непереносимость лактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-Экстракорпоральная терапия, приводящая к контакту крови с отрицательно-заряженными поверхностями (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

-Клинически значимый двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел "Особые указания").

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки, нарушения функции печени, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении, анемии), сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК) (прием диуретиков, бессолевая диета, гемодиализ, рвота, диарея), стенокардия, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и препаратов лития, гиперкалиемия. хирургическое вмешательство/общая анестезия, пожилой возраст, десенсибилизирующая терапия, аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), проведение десенсибилизирующей терапии, аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, применение у пациентов негроидной расы, гипертонический криз.

Учитывая влияние отдельных компонентов данной комбинации, Престанс® Н противопоказан при беременности.

Престанс® Н не рекомендован для применения в период грудного вскармливания. Необходимо оценить значимость терапии для матери, чтобы принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата.

Беременность

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена.

В экспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата установлены при применении его в высоких дозах. Применение при беременности возможно только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и когда заболевание несёт больший риск для матери и плода.

Периндоприл

Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано к применению в первом триместре беременности (см. раздел "Особые указания"). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во втором и третьем триместре беременности (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в первом триместре беременности. Однако небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить препарат и назначить другие антигипертензивные средства, разрешенные для применения при беременности.

При наступлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и, при необходимости, назначить другую терапию.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния черепа и функции почек.

Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Амподипин

Отсутствуют данные относительно экскреции амлодипина с грудным молоком.

Решение о продолжении/ прекращении терапии или грудного вскармливания следует принимать учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от приема амлодипина для матери.

Периндоприл

Вследствие отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, прием периндоприла не рекомендован, предпочтительнее придерживаться в период кормления грудью альтернативного лечения с более изученным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Влияние на фертильность

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов были обнаружены биохимические изменения в головке сперматозоидов. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В исследовании на крысах были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Периндоприл

Не выявлено влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Клинические исследования не выявили новых существенных нежелательных явлений при применении комбинированного препарата по сравнению с имеющимися данными по применению отдельных компонентов препарата в виде монотерапии.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось в клинических исследованиях, являются: головокружение, кашель, отёки.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и/или в пострегистрационный период для компонентов препарата Престанс® Н (амлодипин и периндоприл), приведены ниже, так как они могут возникнуть при приеме комбинированного препарата.

Перечень нежелательных явлений

Частота побочных реакций, которые были отмечены в терапии препаратом Престанс® Н, в монотерапии амлодипином и периндоприлом, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1 /10000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

*Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.

Дополнительная информация по комбинации амлодипин+периндоприл

Клиническое исследование, проводившееся в течение 8 недель, показало, что периферические отеки, известные как побочное действие амлодипина, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших комбинацию амлодипина 2,5 мг+периндоприла 3,5 мг, по сравнению с пациентами, получавшими амлодипин 5 мг в монотерапии (1,6% и 4,9% соответственно).

В исследовании, проводившемся в течение 6 недель, периферические отеки наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших комбинацию амлодипина 10 мг+периндоприла 14 мг, по сравнению с пациентами, получавшими амлодипин 10 мг в монотерапии (7,2% и 12,5% соответственно).

При температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.