Реатаз - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 150 мг:

Твердые желатиновые капсулы, № 1. Крышечка капсулы - синяя непрозрачная, корпус капсулы - зеленовато-голубой непрозрачный. На капсуле нанесены надписи белым цветом: "BMS", "150mg", и голубым - "3624".

Содержимое капсулы: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.

Дозировка 200 мг:

Твердые желатиновые капсулы, № 0. Крышечка капсулы - синяя непрозрачная, корпус капсулы - синий непрозрачный. На капсуле нанесены надписи белым цветом: "BMS", "200mg", "3631".

Содержимое капсулы: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.

Дозировка 300 мг:

Твердые желатиновые капсулы, № 00. Крышечка капсулы - красного цвета, корпус капсулы - синего цвета. На капсуле нанесены надписи белым цветом: "BMS", "300mg", "3622". Содержимое капсулы: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Polпротеинов в ВИЧ- инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность). Резистентность и перекрестная резистентность

Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ. Резистентность invitro(в культуре клеток)

Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших Реатаз®.

Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру штаммов, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у штаммов, резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ.

Резистентность invivo

Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и если да, применялся ли атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию:

Реатаз® 400 мг (без ритонавира)

Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ штаммов показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеаз ВИЧ.

Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг

Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (в сравнении с комбинацией атазанавир/лопинавир/ритонавир) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, показало, что через 96 недель после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию:

Реатаз® или Реатаз®/ритонавир

В большинстве случаев неудачи терапии на 48-ой неделе у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ- инфицированных пациентах.

Абсорбция: при длительном приеме препарата Реатаз® в дозе 400 мг один раз в день одновременно с приемом легкой пищи максимальная равновесная концентрация атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 часа после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4-ым и 8-ым днями приема.

Влияние пищи: применение препарата Реатаз® вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации Реатаз®/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

Распределение: атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Метаболизм: атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение: После однократного введения ¹⁴С-атазанавира (400 мг), в кале и моче определялось, соответственно, 79% и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20% и 7% введенной дозы. Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ- инфицированных взрослых составлял около 7 часов при приеме в дозе 400 мг в день с легкой пищей.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Атазанавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетические параметры после приема препарата Реатаз® в дозе 300 мг не изучалось. Концентрация атазанавира при совместном приеме и без ритонавира может увеличиться у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени. Применение препарата Реатаз® у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано при любых режимах дозирования;

В комбинации с ритонавиром применение противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).

С осторожностью препарат Реатаз® следует применять у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), для комбинации Реатаз®/ритонавир - у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с почечной недостаточностью

У здоровых добровольцев выведенный с мочой неизмененный атазанавир составлял около 7 % принятой дозы.

Отсутствуют фармакокинетические данные для пациентов с почечной недостаточностью, принимавших препарат Реатаз® с ритонавиром.

Применение препарата Реатаз® без ритонавира изучалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, в том числе находящихся на гемодиализе, принимавших препарат в дозе 400 мг один раз в день Результаты показали снижение фармакокинетических параметров на 30-50 % у пациентов, находящихся на гемодиализе в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Механизм этого снижения неизвестен.

Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, препарат Реатаз® 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, препарат Реатаз® применять не следует. Возраст/пол

Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических параметров в зависимости от возраста или пола пациентов.

Беременные женщины

Значения максимально равновесной концентрации (Сmах) и площади под кривой (AUCs) для атазанавира были выше на 26-40 % у женщин в послеродовом периоде (4-12 недель), чем у ВИЧ-инфицированных не беременных пациенток. Минимальная концентрация атазанавира в послеродовом периоде была приблизительно в 2 раза выше той, которая наблюдалась до этого у ВИЧ-инфицированных не беременных женщин.

Дети

Величина абсорбции атазанавира у детей выше, чем у взрослых пациентов. У маленьких детей существует незначительная тенденция к более высокому клиренсу препарата при нормировании по весу тела. Вариабельность фармакокинетических параметров у детей также выше, чем у взрослых.

Раса

Исследования не показали какого-либо влияния расы пациентов на фармакокинетические параметры атазанавира.

ВИЧ-1 инфекция, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

-Повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата;

-Нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) при любых режимах дозирования;

-Комбинация Реатаз®/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);

-Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-Реатаз® в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, (в том числе для препарата Реатаз® совместно с ритонавиром), триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), производными эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами Зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), индинавиром, иринотеканом, кветиапином, рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), салметеролом;

-Детский возраст до 6 лет.

-Сахарный диабет,

-гипергликемия,

-дислипидемия,

-гипербилирубинемия,

-нефролитиаз,

-вирусные гепатиты,

-хронический активный гепатит,

-нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) (для атазанавира),

-нарушения функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд- Пью) (для комбинации атазанавир/ритонавир),

-гемофилия А и В,

-синдром врожденного удлинения интервала P-Rи P-Q,

-совместное применение препарата с препаратами, удлиняющими P-Rи P-Qинтервал (например, атенолол, дилтиазем, верапамил),

-синдром врожденного удлинения интервала Q-T,

-пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока),

-совместное применение с невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом.

Препарат Реатаз® должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Во время беременности следует применять комбинацию препарата Реатаз® в дозе 300 мг вместе со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки. Коррекции дозы обычно не требуется, однако, для женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию, во II-ом и III-ем триместрах беременности, если препарат Реатаз® назначается совместно с тенофовиром или антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов, рекомендуемая доза препарата Реатаз® составляет 400 мг совместно со 100 мг ритонавира один раз в день. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при применении препарата Реатаз® совместно с тенофовиром или блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов для обеспечения адекватного режима дозирования.

Не существует достаточно данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение препарата Реатаз®, тенофовира и антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию.

В послеродовом периоде не требуется коррекции дозы, однако следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций, так как возможно повышение концентрации препарата в течение первых двух месяцев после родов.

Из-за риска развития тяжелой гипербилирубинемии и потенциального риска развития желтухи у новорожденных необходимо наблюдение за ними в течение первых дней жизни; в предродовом периоде следует обеспечить дополнительный мониторинг плода.

Также нет данных о том, проникает ли атазанавир в грудное молоко. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка, кормить грудью при применении препарата не следует.

Взрослые

Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести, отмечавшимися при применении препарата Реатаз® и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (более 10%, "очень часто") были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%).

Желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее, чем 1% пациентов приводила к отмене препарата. Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме препарата Реатаз® и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и, возможно, связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов.

Ниже приведены побочные реакции умеренной или выраженной степени в соответствии с общепринятой классификацией:

"очень часто" (>1/10), "часто" (>1/100, <1/10), "нечасто" (>1/1000, <1/100), "редко" (>1/10000, <1/1000) и "очень редко" (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, нечасто - обморок, периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - облысение, зуд, крапивница; редко - вазодилатация, везикулобуллезная сыпь, экзема, постмаркетинговые данные (частота не установлена) - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсическая кожная реакция (DRESS), включающая лекарственную сыпь, эозинофилию и системные симптомы.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: нечасто - артралгия; мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз; редко - боли в области почек, постмаркетинговые данные (частота не установлена) - интерстициальный нефрит.

Со стороны органов чувств: часто - желтушность склер.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, постмаркетинговые данные (частота не установлена) - гипергликемия, сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гиперлактатемия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение артериального давления, редко - отеки, учащенное сердцебиение.

Постмаркетинговые данные (частота не установлена) - атриовентрикулярная (AV) блокада второй и третьей степени, удлинение интервала QTc, сердечные аритмии типа "torsadesdespointes".

Со стороны респираторной системы: нечасто - одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - желтуха; нечасто - гепатит; редко - гепатоспленомегалия, постмаркетинговые данные (частота не установлена) - холелитиаз, холецистит, холестаз.

Расстройства общего характера: часто - общая слабость, усталость; нечасто - боли в груди, лихорадка, недомогание, нарушение походки.

Имеются отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы, перераспределения жировой клетчатки (липодистрофии).

Наиболее часто (более 10%, "очень часто") отмечались следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили Реатаз® и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови.

Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у >2% больных ("часто"): повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности аланинаминотрансферазы (5%), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (3%), повышение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5 % пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

Дети

Профиль безопасности препарата Реатаз® у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Наиболее частыми побочными эффектами являются кашель, повышение температуры тела, желтуха, пожелтение склер, сыпь, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, боли в конечностях, заложенность носа, болезненность при глотании, одышка, жидкие выделения из носа. В редких случаях отмечалась асимптоматическая атриовентрикулярная (AV) блокада 2-ой степени.