Реддитукс - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов invitro.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 9-12 месяцев после завершения терапии.

Антитела к ритуксимабу у 67 обследованных больных при лечении CD20-положительной В-клеточной неходжкинской лимфомы препаратом Реддитукс® не выявлены.

Неходжкинская лимфома

У больных с рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его период полувыведения (Т_1/2) возрастают при увеличении дозы. После первой внутривенной инфузии 375 мг/м² Т_1/2 ритуксимаба - 76,3 ч, после четвертой инфузии -205,8 ч, максимальная концентрация (С_mах) после первой инфузии 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии - 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс - 0,0382 л/ч и 0,0092 л/ч соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол. Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Неходжкинская лимфома:

- рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;

-фолликулярная лимфома III-IVстадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов;

-фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;

-CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

Хронический лимфолейкоз:

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

-Повышенная чувствительность к ритуксимабу или другим компонентам, входящим в состав препарата, или белкам мыши;

-острые инфекционные заболевания;

-выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

-детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны);

-беременность и период грудного вскармливания.

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток > 25 х 10⁹/л или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 х 10⁹/л); тромбоцитопения (менее 75 х 10⁹/л), хронические инфекции.

Соответствующие данные, полученные в контролируемых исследованиях у беременных женщин, отсутствуют, однако у некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб при беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим ритуксимаб не следует назначать беременным, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса G (IgG), циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, ритуксимаб не следует применять в период грудного вскармливания.

IgGспособны проникать через плацентарный барьер. Уровень В-клеток у новорожденных при назначении ритуксимаба женщинам при беременности не изучался.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, лихорадка, зуд, крапивница, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-CHOP: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.

Инфекции: инфекции дыхательных путей - назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких; инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, реактивация вирусного гепатита В, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, панцитопения (через 4 недели и более после последнего введения ритуксимаба), преходящее повышение уровня IgMу пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны органов дыхания: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты; гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.

Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, сывороточная болезнь; увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом), боли в животе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: понижение и/или понижение артериального давления (в т.ч. в виде реакции на введение), ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда, васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипэстезии, мигрень, невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии - вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом, нарушение сна, возбуждение.

Со стороны психической сферы: спутанность сознания, нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.

Со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция, тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.

Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG), повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокальциемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, бактериемия.

Особые категории больных

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-4 степени тяжести.

Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

При температуре от 2 до 8 °С.Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия транспортирования

2 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.