Лекарственная форма
концентрат для приготовления раствора для инфузийСостав
1 мл препарата содержит:
действующее вещество: катумаксомаб 0,1 мг;
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 24,4 мг, лимонной кислоты моногидрат до pH 5,6, полисорбат-80 0,216 мг, вода для инъекций до 1 мл.
Описание
Прозрачный бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - антитела моноклональныеФармакодинамика
Катумаксомаб - гибридное моноклональное трифункциональное биспецифическое антитело против молекул адгезии клеток эпителия (ЕрСАМ) и CD3 антигена.
Экспрессия антигена ЕрСАМ выражена на поверхности большинства клеток злокачественной опухоли. CD3 экспрессия осуществляется преимущественно на зрелых Т-лимфоцитах, и является компонентом рецепторов Т-лимфоцитов. Третье место связывания - это Fc-фрагмент катумаксомаба, который взаимодействует с вспомогательными иммунными клетками, несущими на своей поверхности Fсγ- рецептор.
Благодаря связывающей способности катумаксомаба, клетки опухоли, Т-лимфоциты и вспомогательные иммунные клетки оказываются в непосредственной близости. Таким образом, индуцируется согласованная иммунная реакция, направленная против клеток опухоли, она включает такие механизмы, как активация Т-лимфоцитов, антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) и фагоцитоз. В результате совместного действия указанных механизмов происходит гибель клеток опухоли.
Противоопухолевую активность катумаксомаба изучали в исследованиях invitroи invivo. Эффективность применения катумаксомаба подтверждена в исследовании invitroв отношении клеток опухоли с низкой и высокой экспрессией антигена ЕрСАМ, независимо от типа опухоли. Активность катумаксомаба подтверждена invivoна моделях с иммунологически индуцированным раком яичников у мышей, развитие опухоли прекращалось после лечения с интраперитонеальным введением катумаксомаба и человеческих мононуклеарных клеток.
Иммуногенность
Индукция человеческих анти-мышиных (крысиных и/или мышиных) антител (HAMAs/HARAs) свойственна мышиным моноклональным антителам. В проведенном исследовании установлено, что у 5,6% больных (у 7 из 124) обнаружены антитела НАМА перед 4-ым введением препарата. Анти-мышиные антитела НАМА определяются у 94% больных через 1 месяц после последнего введения катумаксомаба. Реакции повышенной чувствительности не наблюдались.
У больных, в крови которых были обнаружены антитела НАМА через 8 дней после введения катумаксомаба, в отличие от больных, у которых антитела не вырабатывались, отмечено положительное влияние выявления антител на эффективность лечения, что подтверждается показателями общей выживаемости, времени до первого проведения парацентеза и времени до следующего парацентеза.
Фармакокинетика
Среднее геометрическое значение максимальной концентрации (Сmах) катумаксомаба в плазме крови составляет 0,5 нг/мл (в диапазоне от 0 до 2,3), среднее геометрическое ф значение под кривой "концентрация-время" (AUC) - 1,7 сут*нг/мл (диапазон от ниже минимального значения уровня определения до 13,5). Среднее геометрическое значение периода полувыведения (Т1/2) - около 2,5 сут (от 0,7 до 17 сут). Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей у больных значительная.
Катумаксомаб определяется в асцитической жидкости и плазме крови. Концентрация препарата повышается пропорционально с увеличением дозы препарата и числа введений.
Концентрация препарата в плазме крови имеет тенденцию к снижению после достижения максимальной концентрации после введения каждой дозы препарата. Исследований по изучению фармакокинетики катумаксомаба у больных в особых группах не проводилось.
Показания
Лечение карциноматозного асцита у больных с ЕрСАМ-положительными злокачественными опухолями при неэффективности или нецелесообразности стандартной терапии.
Противопоказания
Противопоказания:Повышенная чувствительность к катумаксомабу, белкам мышиного (крысиного и/или мышиного) происхождения, а также к другим компонентам препарата, тяжелое общее состояние больного (индекс массы тела ≤17, индекс Карновского ≤60), беременность, лактация, острые инфекционные процессы, возраст до 18 лет.
С осторожностью
В связи с недостаточным клиническим опытом применения препарата Ремоваб у больных с тяжелым нарушением функции печени и метастатическим поражением печени более 70%, у больных с тромбозом центральной и воротной вены печени, при выраженной обструкции вен печени, при тяжелом нарушении функции почек решение о применении препарата Ремоваб может быть принято после обязательного учета возможного риска для больного.
Побочные эффекты
Характеристика профиля безопасности
Для профиля безопасности препарата Ремоваб в целом характерны симптомы, обусловленные выбросом цитокинов, а также связанные с нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта.
Реакции, обусловленные выбросом цитокинов, такие как повышение температуры тела, озноб, тошнота и рвота, встречаются очень часто с интенсивностью 1-2 степени (согласно версии 3 Общей терминологии критериев побочных эффектов Национального института злокачественных новообразований (СТСАЕ), США). Возникающие симптомы связаны с механизмом действия катумаксомаба и в целом носят полностью обратимый характер.
Синдром системного воспалительного ответа, включающий тахикардию, повышение температуры тела и/или одышку, и имеющий интенсивность, представляющую угрозу для жизни больного, наблюдается реже, возникает в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и прекращается при проведении симптоматической терапии. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как боль в животе, тошнота, рвота и диарея встречаются часто, в большинстве случаев имеют интенсивность 1 или 2 степени, однако могут быть и более тяжелыми, и прекращаются в ответ на адекватную симптоматическую терапию.
Профиль безопасности катумаксомаба при его введении в течение 3 и 6 часов в целом оказался сопоставим по характеру, частоте и тяжести побочных реакций. При трехчасовом введении препарата наиболее часто наблюдались озноб и снижение артериального давления (АД) (1/2 степени), диарея (различной интенсивности) и повышенная утомляемость (1/2 степени).
Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Отдельно (*) отмечены побочные реакции, относящиеся к серьезным.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто- инфекции, инфекции мочевыводящих путей; нечасто- воспалительные поражения кожи (индуративная эритема)*, инфекции, связанные с применением катетера*.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто- анемия, лимфопения, лейкоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз; нечасто - тромбоцитопения*.
Со стороны иммунной системы: часто - реакции, обусловленные выбросом цитокинов*, реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания: часто- снижение аппетита* / анорексия, дегидратация*, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, гипергликемия, гипоальбуминемия.
Нарушения психики: часто- бессонница, тревожность.
Со стороны нервной системы: часто- головная боль, головокружение; нечасто - судороги*;
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия*, включая синусовую тахикардию, снижение АД*, повышение АД*, "приливы", покраснение кожи лица.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка*, плевральный выпот*, гипоксия*, кашель; нечасто - эмболия легких*.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе*, тошнота*, рвота*, диарея*; часто - запор*, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, непроходимость тощей и подвздошной кишки*, язвенное поражение слизистой оболочки желудка, рефлюкс-эзофагит; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение*, кишечная непроходимость*;
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - холангит, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто- кожная сыпь, эритема, зуд кожи, гипергидроз, аллергический дерматит*; нечасто- кожные реакции*.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, гематурия, лейкоцитурия; нечасто - острая почечная недостаточность*.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышение температуры*, утомляемость*, озноб*, боль; часто - синдром системного воспалительного ответа*, астения, отеки, в том числе периферические, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, ощущение недомогания, покраснение в месте введения катетера; нечасто - экстравазация*, воспаление в месте введения*, ухудшение общего состояния*.
*серьёзные побочные реакции
Описание отдельных побочных реакций
Критерии оценки тяжести побочных реакций по классификации СТСАЕ Национального института злокачественных новообразований, США (версия 3): 1 степени - легкая, 2 степени - умеренная; 3 степени - тяжелая, 4 степени - жизнеугрожающая.
Симптомы тяжелой степени, обусловленные выбросом цитокинов
У 4,4% больных повышение температуры тела достигало 3 степени, такая же степень тяжести отмечена при синдроме выброса цитокинов (1,2%), и таких симптомах как озноб (1,0%), тошнота (3,7%), рвота (5,6%), одышка (1,4%) и снижение и повышение АД (1,9% / 1,2%). У одного пациента (0,2%) была отмечена одышка, а у 3 пациентов (0,6%) - снижение АД 4 степени тяжести. Применение симптоматической терапии снижает выраженность болевого и лихорадочного синдрома (см. "Особые указания").
Синдром системного воспалительного ответа
У 4,6% больных наблюдается синдром системного воспалительного ответа в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб. У 3 больных (0,6%) была отмечена 4 степени тяжести. Симптоматическая терапия уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома.
Боль в животе
У 48,4% больных возникает боль в животе, у 9,9% ее интенсивность достигает 3 степени тяжести, симптоматическая терапия может уменьшить выраженность болевого синдрома.
Взаимодействие
Исследований по изучению взаимодействия препарата не проводилось.
Особые указания
Препарат Ремоваб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами и запрещается вводить болюсно или любым другим способом, кроме описанного выше метода интраперитонеальной (внутрибрюшинной) инфузии.
Женщины детородного возраста должны применять эффективные и надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Ремоваб.
Симптомы, обусловленные выбросом цитокинов
В связи с тем, что при связывании катумаксомаба с клетками иммунной системы и клетками опухоли, начинается высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, обладающих цитотоксической активностью, у пациентов возникают такие клинические симптомы, как повышение температуры тела, тошнота, рвота, озноб. Часто возникает одышка, снижается или повышается АД. С целью профилактики выраженного болевого синдрома и значительного повышения температуры тела у больных перед инфузионным введением препарата Ремоваб рекомендуется ввести 1000 мг парацетамола внутривенно. Несмотря на проведение премедикации, возможно возникновение перечисленных выше симптомов 3 степени тяжести. В таких случаях для усиления премедикации следует применять и другие лекарственные препараты. Системный воспалительный ответ на цитотоксическую активность катумаксомаба отмечается часто, он развивается в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и проявляется повышением температуры тела, ощущением сердцебиения, повышением ЧДД, в формуле крови отмечается лейкоцитоз. Применение ненаркотических анальгезирующих и нестероидных противовоспалительных препаратов может снизить риск возникновения и выраженность синдрома.
Абдоминальные боли
Возникновение абдоминальных болей наблюдается часто, носит кратковременный характер и вероятно, обусловлено, в первую очередь, способом применения препарата - введение в виде внутрибрюшинной инфузии.
Общее состояние больных и индекс массы тела
До начала лечения препаратом Ремоваб следует оценить общее состояние больного, после дренирования брюшной полости и выведения асцитической жидкости, определить индекс массы тела (>17) и индекс Карновского (> 60).
Острые инфекционные заболевания
При наличии факторов, оказывающих влияние на иммунную систему, например, при острых инфекционных заболеваниях, применение Ремоваба не рекомендуется.
Дренирование брюшной полости для выведения асцитической жидкостиПроведение дренирования брюшной полости и выведение асцитической жидкости является необходимым условием для лечения препаратом Ремоваб и обеспечивает стабильную системную гемодинамику и функцию почек. Дренирование проводят до момента прекращения спонтанного выделения асцитической жидкости или устранения симптомов, возможно дополнительное введение солевых и коллоидных растворов.
Больные с нарушениями гемодинамики, отеками или гипопротеинемией
Перед каждым введением препарата Ремоваб необходим контроль объема циркулирующей крови (ОЦК), концентрации белка в плазме крови, артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и функции почек.
Такие состояния, как гиповолемия, гипопротеинемия, артериальная гипотензия, нарушения периферической циркуляции и проявления острой почечной недостаточности, должны быть компенсированы до начала введения препарата Ремоваб.
Больные с нарушениями функции печени
Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70% и более, а также у больных с обструкцией или тромбозом воротной вены печени не изучали. Применение препарата Ремоваб при указанных заболеваниях возможно только после обязательного учета риска для больного.
Больные с нарушениями функции почек
Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек не изучали. Применение препарата Ремоваб возможно только после обязательного учета риска для больного.
Оборудование для введения препарата РемовабДля введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:
-полипропиленовые шприцы объемом 50 мл;
-полиэтиленовые перфузионные трубки, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см;
-поликарбонатные клапаны для инфузий/ Y-коннекторы;
-катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием.
Шприц хранить в потребительской упаковке для защиты от воздействия света.
Хранение готового к применению раствора препарата Ремоваб
Готовый к применению раствор физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С и в течение 24 часов при температуре не выше 25 °С. Согласно требованиям к микробиологической стерильности, препарат следует применять сразу после его разведения. Если введение препарата откладывается, сроки его применения и соответствие условий хранения являются ответственностью потребителя, однако не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8°С, учитывая, что разведение препарата проводилось с соблюдением необходимых условий стерильности.
Форма выпуска/дозировка
Концентрат для приготовления раствора для внутрибрюшинного введения 10 мкг/100 мкл, 50 мкг/500 мкл.Упаковка
По 100 мкл или 500 мкл препарата в предварительно заполненном шприце из боросиликатного стекла типа I вместимостью 1 мл, снабженном шток-поршнем из полипропилена с ограничителем хода поршня из бромбутилкаучука и резиновым колпачком серого цвета, который является компонентом укупорочной системы, состоящей из разъема типа "Luer-lock" и белого колпачка из полипропилена с контролем первого вскрытия.
По 1 предварительно заполненному шприцу в блистерную упаковку из ПВХ/бумага. По 1 канюле в блистерную упаковку из ПВХ/бумага.
По 1 блистерной упаковке со шприцем, 1 блистерной упаковке с канюлей вместе с инструкцией по применению и вклеенным набором наклеек (стикеров) в пачке картонной с контролем первого вскрытия.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-001872