Риксубис - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат: порошок или ломкая твердая масса белого цвета.

Растворитель: прозрачная, бесцветная жидкость.

Восстановленный раствор: прозрачный раствор, практически свободный от посторонних частиц.

Препарат Риксубис содержит рекомбинантный фактор свертывания крови IX (нонаког гамма). Фактор IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 68000 Дальтон. Он является витамин К-зависимым фактором свертывания крови и синтезируется в печени. Фактор IX активируется фактором ХIа при внутреннем пути свертывания и комплексом фактор VII/тканевой фактор при внешнем пути. Активированный фактор IX в комбинации с активированным фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем посредством тромбина фибриноген превращается в фибрин с формированием сгустка.

Гемофилия В - это наследственное, сцепленное с полом, заболевание свертываемости крови со снижением фактора IX, что приводит к профузным кровотечениям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанным, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При заместительной терапии происходит повышение уровня фактора IX в плазме, что позволяет временно восполнить дефицит фактора свертываемости и остановить кровотечение.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика и контроль кровотечений у ранее леченых пациентов в возрасте 12 лет и старше

Эффективность препарата Риксубис оценивалась в открытой части комбинированного исследования 1/3 фазы без группы контроля, в которой 73 ранее леченых пациента в возрасте от 12 до 59 лет получали препарат Риксубис для профилактики и/или лечения кровотечений по требованию. У всех пациентов была тяжелая (уровень фактора IX < 1%) или умеренно тяжелая (уровень фактора IX ≤ 2%) гемофилия В. В профилактическом режиме терапию получало 59 ранее леченых пациентов, 56 из них получали препарат Риксубис в течение как минимум 3 месяцев и были включены в оценку эффективности профилактики кровотечений. Кроме того, 14 пациентов получали препарат Риксубис только по требованию. У пациентов на терапии по требованию до начала исследования годовая частота кровотечений составляла 12 и более.

Средняя длительность терапии в когорте лечения по требованию составила 3,5 ± 1,00 месяцев (медиана 3,4, диапазон 1,2-5,1 месяцев), а средняя годовая частота кровотечений - 33,9 ± 17,37, при этом медиана составила 27,0 (диапазон 12,9-73,1).

Медиана среднегодовой частоты кровотечений при профилактической терапии препаратом Риксубис составила 2, для спонтанных кровотечений и гемартрозов - 0. У 24 пациентов (42,9 %) не было ни одного кровотечения.

Всего зарегистрировано 249 кровотечений на терапии препаратом Риксубис, из них 197 гемартрозов и 52 внесуставные кровотечения (мягкие ткани, мышцы, внутричерепное и другое). Из 249 кровотечений 163 были умеренными, 71 малыми и 15 большими. Лечение проводилось индивидуально в зависимости от тяжести, причины и локализации кровотечения.

В большинстве случаев (211 из 249; 84,7%) кровотечение купировалось 1-2 инфузиями препарата. Гемостатическая эффективность была расценена как отличная и хорошая при 95,4% всех кровотечений.

Профилактика и контроль кровотечений у ранее леченых пациентов в возрасте младше 12 лет

Эффективность препарата Риксубис оценивалась в комбинированном исследовании 2/3 фазы, в котором 23 ранее леченых пациента в возрасте от 1,8 до 11,8 лет (медиана возраста 7,10 лет; 11 пациентов < 6 лет) получали препарат Риксубис для профилактики и лечения кровотечений. У всех пациентов была тяжелая (уровень фактора IX < 1%) или умеренно тяжелая (уровень фактора IX ≤ 2%) гемофилия В. Все 23 пациента получали профилактическое лечение препаратом Риксубис в течение как минимум 3 месяцев и были включены в оценку эффективности профилактической терапии.

Медиана среднегодовой частоты кровообращений составила 2,0, для спонтанных кровотечений и гемартрозов - 0. У 9 пациентов (39,1%) не было ни одного кровотечения.

Всего зарегистрировано 26 кровотечений, из которых 23 были связаны с травмой, 2 были спонтанными, а 1 - неизвестного происхождения. Всего развилось 19 внесуставных кровоизлияний (мягкие ткани, мышцы, внутричерепное и другое) и 7 гемартрозов, из которых 1 было в целевой сустав.

Из 26 кровотечений 15 были малыми, 9 умеренными и 2 большими. Лечение проводилось индивидуально в зависимости от тяжести, причины и локализации кровотечения. В большинстве случаев кровотечений (23; 88,5%) кровотечение купировалось 1-2 инфузиями препарата. Гемостатическая эффективность расценена как отличная или хорошая при 96,2% всех кровотечений.

Лечение в периоперационном периоде

Безопасность и эффективность применения препарата Риксубис в периоперационном периоде оценивалась в продолжающемся проспективном, открытом, многоцентровом исследовании 3 фазы без группы контроля у ранее леченых пациентов с тяжелой или умеренно тяжелой гемофилией В. В анализ эффективности было включено 13 хирургических вмешательств, проведенных у 13 пациентов в возрасте от 19 до 54 лет. Из них 10 операций были большими, включая 6 ортопедических и 1 стоматологическую операцию, 3 процедуры, включая 2 экстракции зуба, были расценены как малые. У пациентов, которым проводились большие операции, выполнялась оценка фармакокинетических (ФК) показателей. Дозу препарата определяли с учетом показателя восстановления фактора IX у каждого пациента.

Рекомендуемая начальная нагрузочная доза препарата Риксубис должна была обеспечивать в ходе операции поддержание уровня активности фактора IX, равного 80-100% при больших операциях и 30-60% при малых операциях. Препарат Риксубис вводился в виде болюсной инъекции. Гемостаз достигался в ходе всего исследования.

Ранее леченые пациенты в возрасте 12 лет и старше

В рамках комбинированного пилотного исследования 1/3 фазы было проведено рандомизированное, слепое, контролируемое перекрестное фармакокинетическое исследование препарата Риксубис и препарата сравнения у пациентов с гемофилией В в возрасте ≥ 15 лет вне кровотечений. Пациенты получали оба препарата в виде однократных внутривенных инфузий. Среднее значение (± SD, стандартное отклонение) и медиана дозы препарата Риксубис в выборке для анализа согласно протоколу (n=25) составили 74,69 ±2,37 и 74,25 МЕ/кг соответственно, диапазон 71,27-79,38 МЕ/кг. Фармакокинетические показатели были рассчитаны на основе измерения активности фактора IX в образцах крови, полученных за период 72 часа после каждой инфузии.

Оценка фармакокинетических показателей препарата Риксубис проводилась повторно в открытом исследовании без группы контроля у пациентов, которые участвовали в исходном ФК перекрестном исследовании и получали профилактическую терапию препаратом Риксубис в течение 26 ± 1 недель (среднее ± SD) и у которых было как минимум 30 дней введения препарата Риксубис. Доза препарата Риксубис в повторном фармакокинетическом исследовании варьировала в пределах 64,48-79,18 МЕ/кг (n=23).

Фармакокинетические показатели у пациентов, в отношении которых имелись сведения для включения в анализ (анализ согласно протоколу), представлены ниже в Таблице 1.

Таблица 1

^а - Площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время от момента введения до 72 часов после инфузии препарата;

^b - Рассчитывается как (С_maxминус базовый уровень фактора IX) разделить на дозу; (МЕ/кг), где С_max- максимальный уровень фактора после введения;

^c - Объем распределения в равновесном состоянии.

Показатель восстановления через 30 минут после инфузии определялся у всех пациентов в комбинированном исследовании 1/3 фазы в 1-й день экспозиции и во время визитов на 5, 13 и 26-й неделе, а также во время окончания исследования, если это не совпадало с визитом на 26-й неделе. Данные демонстрируют, что показатель восстановления с течением времени не меняется (см. Таблицу 2 ниже):

Таблица 2

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов, страдающих гемофилией В (врожденный дефицит фактора IX). Препарат Риксубис может применяться у пациентов всех возрастных групп.

Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам.

Аллергия на белки хомячков в анамнезе.

Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию у животных не проводились. Учитывая, что гемофилия В у женщин возникает редко, нет данных о применении фактора IX при беременности и грудном вскармливании. Перед назначением препарата Риксубис врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Информация о влиянии препарата на фертильность отсутствует.

Нечасто у пациентов, получавших лечение препаратами, содержащими фактор IX, наблюдались реакции гиперчувствительности или аллергические реакции (в том числе, ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте введения, озноб, приливы, генерализованная крапивница, головная боль, крапивница, снижение артериального давления, сонливость (вялость), тошнота, беспокойство, тахикардия, чувство стеснения в груди, ощущение покалывания в теле, рвота, свистящее дыхание). В некоторых случаях эти реакции прогрессировали до тяжелой анафилаксии (включая шок) и возникали в тесной временной связи с развитием ингибиторов к фактору IX (Смотри также раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Имеются сообщения о развитии нефротического синдрома при попытке проведения программы индукции иммунной толерантности (ИИТ) у пациентов с гемофилией В с ингибиторами и аллергическими реакциям в анамнезе.

В редких случаях может наблюдаться развитие антител к белкам хомячка, проявляющееся реакциями гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией В могут развиться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX. Клинически развитие ингибиторов проявляется недостаточным эффектом терапии. В таких случаях рекомендуется проконсультироваться со специалистами гемофильного центра.

Существует потенциальный риск развития тромбоэмболических эпизодов в ответ на введение препарата фактора IX, причем этот риск выше у препаратов с низкой степенью очистки. При применении препаратов фактора IX низкой степени очистки были отмечены случаи инфаркта миокарда, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, венозного тромбоза и легочной эмболии. Применение препаратов фактора свертывания IX высокой степени очистки редко приводит к таким побочным эффектам.

Таблица нежелательных реакций

В клинических исследовании, включавших 99 пациентов с, как минимум, одним применением препарата Риксубис было сообщено о 5 нежелательных лекарственных реакциях.

Приведенные далее нежелательные реакции были отмечены при использовании препарата. Их частота оценивалась, исходя из следующих критериев: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100; <1/10), нечастые (≥1/1000; <1/100), редкие (≥1/10000; <1/1000) и очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным). Нежелательные реакции представлены в Таблице 8 в порядке уменьшения их значимости:

Таблица 8

^а- объяснение представлено ниже.

Описание некоторых нежелательных реакций

Гиперчувствительность

Реакции аллергического типа проявлялись одышкой, кожным зудом, генерализованной крапивницей и кожной сыпью.

Дети

Предполагается, что частота, тип и степень выраженности нежелательных реакций у детей должны быть такими же, как у взрослых. Однако данные для ранее нелеченых пациентов отсутствуют, поскольку в исследовании принимали участие только ранее леченые пациенты.

О случаях взаимодействия препарата Риксубис с другими лекарственными препаратами не сообщалось.

Препарат Риксубис не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

По 250 ME, 500 ME, 1000 ME, 2000 MEили 3000 MEактивного вещества во флаконе прозрачного бесцветного стекла гидролитического типа I (Евр. Фарм., Фарм. США) вместимостью 10 мл, укупоренном резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой и пластмассовой крышкой типа snapoffв комплекте с растворителем (вода для инъекций) по 5 мл во флаконе прозрачного бесцветного стекла гидролитического типа I (Евр. Фарм., Фарм. США), укупоренном резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой и пластмассовой крышкой типа flipoff.

1флакон с лиофилизатом, 1 флакон с растворителем и 1 устройство для безыгольного разведения БАКСЖЕКТ II со встроенным фильтром помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по применению.

В дополнительную картонную коробку помещают иглу-бабочку, одноразовый шприц объемом 10 мл, две спиртовые салфетки и два пластыря.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2года.

Не использовать по окончании срока годности, указанного на упаковке.