Ротокальцет - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 30 мг

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой, нанесенной методом тиснения, "30" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки 60 мг

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой, нанесенной методом тиснения, "60" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки 90 мг

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой, нанесенной методом тиснения, "90" с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Вторичный гиперпаратиреоз

3 клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов).

Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин Dперед включением в исследование, и более 90% пациентов принимали препараты, связывающие фосфаты.

У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Са х Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Са х Р поддерживалось на протяжении 12 мес терапии. Цинакальцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Са х Р независимо от начальных концентраций иПТГ или Са х Р, режима диализа (перитонеальный диализ или гемодиализ), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентрации маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N- телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе применения цинакальцета по сравнению с контрольной группой.

Предварительные исследования у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижал концентрации ПТГ аналогичным образом как у пациентов с ТСПН и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов с почечной недостаточностью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозы и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с пациентами, имеющими ТСПН, находящимися на диализе и получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.

Первичный гиперпаратиреоз и карцинома паращитовидных желез

Всасывание

После перорального приема, максимальная концентрация (С_mах) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляет примерно 20-25%. При приеме цинакальцета вместе с пищей, его биодоступность увеличивается примерно на 50-80%. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдается независимо от содержания жира в пище. При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 л), что указывает на обширное распределение. Цинакальцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется в минимальном количестве в эритроцитах. После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 ч и окончательным периодом полувыведения от 30 ч до 40 ч. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

Метаболизм

Цинакальцет метаболизируется микросомальными ферментами печени, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований invitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако, при концентрациях, достигающихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активности других ферментов CYP. в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение

После введения здоровым добровольцам меченого радиоизотопным методом цинакальцета в дозе 75 мг, он подвергается быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходит, в основном, в результате выведения метаболитов почками - примерно 80% вводимой дозы выводится почками и 15% - через кишечник.

Линейность

Увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и С_mах цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз от 30 мг до 180 мг 1 раз в сут.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Вскоре после приема цинакальцета концентрация ПТГ начинает снижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема, что соответствует С_mах цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема препарата; затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в сут. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях цинакальцета измерялась в конце интервала дозирования.

Пожилые: в фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом пациентов.

Почечная недостаточность: фармакокинетический профиль цинакальцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени, и при гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с фармакокинетическим профилем цинакальцета у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с нарушением функции печени средней степени тяжести, и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, пролонгируется соответственно на 33 и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания").

Пол: у женщин клиренс цинакальцета может быть ниже, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Дети: фармакокинетика цинакальцета была изучена у 12 детей (6-17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и С_mах (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл, соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и С_mах, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема препарата в дозе 30 мг (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг час/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл, соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела, по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.

Курение: клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2.

Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы. Доклинические исследования безопасности

В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в исследованиях на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в исследованиях на собаках или обезьянах, или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.

-Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с ТСПН, находящихся на диализе. Препарат Ротокальцет® может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D;

-гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями:

• карцинома паращитовидных желез;
• первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на концентрацию кальция в сыворотке крови, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

- Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата;

- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);

- период грудного вскармливания.

Беременность, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, наличие факторов риска удлинения интервала QT.

Беременность

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакальцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе исследований на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при применении токсических доз у беременных самок. При беременности препарат Ротокальцет® следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке и концентрации в плазме крови. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема препарата Ротокальцет®.

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных реакций были, главным образом, тошнота и рвота.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как, по меньшей мере, связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых и несравнительных клинических исследованиях, с использованием следующей градации частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна.

Нарушения со стороны иммунной системы:

часто* - реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто - анорексия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - судороги**, головокружение, парестезии, головная боль.

Нарушения со стороны сердца:

частота неизвестна: ухудшение течения сердечной недостаточности**, удлинение интервала QTи желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии**.

Нарушения со стороны сосудов:

часто: артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: инфекция верхних дыхательных путей, одышка, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - тошнота, рвота; часто - диспепсия, диарея, боль в животе, боль в эпигастральной области, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто - миалгия, мышечный спазм, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

часто: астения.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто - гипокальциемия**, гипокалиемия, снижение концентрации тестостерона**.

* - см. раздел "Особые указания".

** - см. подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций".

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Артериальная гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи артериальной гипотензии и/или ухудшение течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Удлинение интервала QTи желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии

При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QTи желудочковых аритмий, возникшие вследствие гипокальциемии, однако частота развития данных нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел "Особые указания").

Дети

Цинакальцет противопоказан к применению у детей. Эффективность и безопасность цинакальцета у детей не изучены. В клиническом исследовании у детей был зарегистрирован случай смерти у пациента с тяжелой гипокальциемией (см. раздел "Особые указания").

По 10 или 14 таблеток в блистер из ПВХ/Ал.

По 1, 2 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.