Лекарственная форма
таблетки подъязычныеСостав
1 таблетка подъязычная содержит действующее вещество азенапина малеат 7,03 мг или 14,06 мг (эквивалентно 5 мг азенапина или 10 мг азенапина).
Вспомогательные вещества: желатин 10,0 мг или 9,38 мг, маннитол 7,50 мг или 7,03 мг.Описание
Круглые от белого до почти белого цвета лиофилизированные таблетки с гравировкой 5 или 10 с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Антипсихотическое средство (нейролептик)АТХ
N.05.A.H.05 Азенапин
Фармакодинамика
Механизм действия азенапина, как и других препаратов эффективных при лечении шизофрении и биполярного расстройства, выяснен не полностью. Учитывая характер взаимодействия азенапина с рецепторами, полагают, что эффективность определяется комбинированным антагонистическим воздействием на D2 и 5-НТ2А рецепторы. Азенапин проявляет высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С, 5-НТ5, 5-НТ6, 5-НТ7, дофаминовым рецепторам D2, D3, D4 и D1, адренорецепторам α1 и α2, гистаминовым рецепторам Н1 и умеренное сродство к гистаминовым рецепторам Н2.
В испытаниях invitroазенапин проявлял свойства антагониста к указанным рецепторам. Азенапин не обладает заметным сродством к мускариновым холинорецепторам.
Фармакокинетика
Всасывание
После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, и максимальная концентрация (Сmах) в плазме наблюдается через 0,5 - 1,5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина 5 мг при сублингвальном применении составляет 35 %. Абсолютная биодоступносгь при приеме внутрь низкая (< 2 %). Прием воды через 2 или 5 мин после применения азенапина приводит к снижению концентрации азенапина в крови (на 19 % и 10% соответственно). В связи с этим в течение 10 мин после приема азенапина не следует пить или принимать пищу.
Распределение
Азенапин быстро распределяется. Объем распределения большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин и α1-кислый гликопротеин.
Метаболизм
Азенапин интенсивно метаболизируется. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT1A4), а также окисление и деметилирование, опосредованные изоферментами цитохрома Р450 (в основном изоферментом CYP1А2 и, в определенной степени, изоферментами 2D6 и ЗА4). В исследовании invivoу людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапина N+-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N-десметилазенапин, N-десметилазенапинаN-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Активность препарата определяется преимущественно неизмененным азенапином.Азенапин - это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1A2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов.Одновременное применение азенапина с известными ингибиторами, индукторами или субстратами данных изоферментов изучено в клинических исследованиях взаимодействий лекарственных средств (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Выведение
Клиренс азенапина высокий и после внутривенного введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50 %) и через кишечник (около 40 %). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16%) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения период полувыведения азенапина составляет примерно 24 ч.
Линейность фармакокинетики
Увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день приводит к нелинейному увеличению (в 1,7 раз) площади под кривой "концентрация - время" (AUC) и Сmaх. Непропорциональное увеличение Сmах и AUCпри повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема.
При приеме препарата два раза в день равновесное состояние достигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема препарата.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдается 7-кратное увеличение AUCазенапина (см. раздел "Способ применения и дозы").
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика азенапина после однократного приема дозы 5 мг сходна упациентов с различной степеньюнарушения функции почек и пациентов снормальной функцией почек.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов AUC азенапина примерно на 30 % выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.
Подростки
Фармакокинетика азенапина в дозе 5 мг два раза в день у подростков в возрасте от 12 до 17 лет включительно сходна с таковой у взрослых. У подростков увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день не приводит к увеличению AUC азенапина.
Половая принадлежность
При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено зависимости фармакокинетики от пола.
Расовая принадлежность
При популяционном фармакокинетическом анализе раса не оказывала существенного влияния на фармакокинетику азенапина.
Курение
При популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что курение, которое вызывает индукцию изофермента CYP1A2, не оказывает влияния на клиренс азенапина. В специальном исследовании курение на фоне однократного приема 5 мг под язык не влияло на фармакокинетику азенапина.
Показания
Шизофрения:
Препарат Сафрис® показан для купирующего и поддерживающего лечения взрослых пациентов с шизофренией.
Биполярное аффективное расстройство:
Монотерапия: Препарат Сафрис® показан для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.
Дополнительная терапия: Препарат Сафрис® показан как дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.
Противопоказания
Противопоказания:- повышенная чувствительность к азенапину или любому другому компоненту препарата;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
- период кормления грудью.
С осторожностью
Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции
У пожилых пациентов с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти. Препарат Сафрис® не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.Злокачественный нейролептический синдром
При лечении антипсихотическими средствами, включая препарат Сафрис®, описаны случаи развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность.При появлении симптомов злокачественного нейролептического синдрома приём препарата Сафрис® необходимо прекратить.Судорожные припадки
При лечении препаратом Сафрис® иногда развивались судорожные припадки. Поэтому препарат Сафрис® следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.Суицидальные попытки
При психотических, заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением.Ортостатическая гипотензия
Препарат Сафрис® может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок, особенно в начале лечения, что возможно отражает его αl-адреноблокирующие свойства. При применении препарата Сафрис® иногда наблюдались обмороки. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Препарат Сафрис® следует применять с осторожностью у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом (или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию гипотонии (например, дегидратацией и гиповолемией).Поздняя дискинезия
Антагонисты дофаминовых рецепторов вызывают развитие поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными непроизвольными движениями в основном языка и/или лица. При лечении препаратом Сафрис® иногда развивались случаи поздней дискинезии. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.Гиперпролактинемия
У некоторых пациентов, принимавших препарат Сафрис®, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.Изменение интервала ОТ
Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Сафрис® у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QTи при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.Гипергликемия и сахарный диабет
Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приемом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, и возрастающим числом случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.Дисфагия
При лечении антипсихотическими препаратами описаны случаи нарушения моторики пищевода и аспирации. Дисфагия иногда развивалась у пациентов, получавших препарат Сафрис®.Нарушение терморегуляции
Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Соответствующая помощь должна быть оказана при назначении препарата Сафрис® пациентам, которые могут попасть в ситуации, способствующие повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или прием сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью. Пациенты с тяжелым нарушением Функции печениУ пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7-кратное увеличение концентрации азенапина. В связи с этим не рекомендуется назначать препарат Сафрис® таким пациентам.Беременность и лактация
Достаточных данных о применении препарата Сафрис® у беременных женщин нет. Азенапин не оказывал тератогенного действия в опытах на животных. В этих исследованиях были выявлены признаки токсичности для самки и эмбриона.
Новорожденные, матери которых принимали антипсихотические средства в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных симптомов и/или синдрома отмены после родов. Получены сообщения о развитии ажитации, артериальной гипертонии и гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и нарушения питания у этих новорожденных.
Эти осложнения варьируются по степени тяжести и продолжительности. В некоторых случаях они являются самокупирующимися, в других случаях требуют проведения интенсивной терапии и продления срока госпитализации.
Препарат Сафрис® не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.
Сведений о выведении азенапина или его метаболитов с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах азенапин выделялся с молоком при лактации. Женщинам, принимающим Сафрис®, не рекомендуется кормление грудью.
Побочные эффекты
Наиболее частой нежелательной реакцией (IIP), наблюдаемой при лечении азенапином, является сонливость. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и постмаркетинговых исследований, связанные с лечением азенапином, представлены в таблице ниже и классифицированы но поражениям органов и систем органов и частоте их возникновения; очень часто (>1/10), часто (>1/100 - <1/10), нечасто (>1/1 000-<1/100) и редко (>1/10 000 - <1/1 000), неизвестно (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
В каждой группе HPраспределены по частоте и в порядке снижения серьезности. Частота возникновения нежелательных реакцийв постмаркетинговых исследованиях не может быть определена, поскольку сообщения о НР были спонтанными. Следовательно, частота таких HPквалифицируются как "неизвестно".
Органы и системы органов
Очень частые
Частые
Нечастые
Редкие
Неизвестно
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы
Аллергические реакции, серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, отек языка и отек глотки (отек гортани)
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Увеличение массы тела, повышение аппетита
Гипергликемия
Нарушения психики
Тревога
Нарушения со стороны нервной системы
Сонливость
Акатизия*, паркинсонизм*, головокружение, дистония*, дисгевзия, дискинезия*, седация
Дизартрия, обморок, экстрапирамидные нарушения, судорожные припадки*
Злокачественный нейролептический синдром
Нарушения со стороны орана зрения
Нарушение аккомодации
Нарушения со стороны сердца
Синусовая брадикардия, блокада ножки пучка Гиса*, удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Нарушения со стороны сосудов
Ортостатическая гипотензия, гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Легочная эмболия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Гипестезия полости рта
Парестезия полости рта, глоссодиния, отек языка, дисфагия
Повреждение слизистой оболочки полости рта (воспаление, образование язв и волдырей), гиперсаливация
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности аланинаминотрансферазы
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Ригидность мышц
Рабдомиолиз
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния
Синдром отмены у новорожденных
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез
Сексуальная дисфункция, аменорея
Гинекомастия, галакторея
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Усталость
* Акатизия включает в себя такие предпочтительные термины Med-DRA(медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности) как акатизия и гиперкинезия.
* Паркинсонизм включает такие предпочтительные термины Med-DRAкак паркинсонизм, тремор, мышечная гипертония, паркинсонический тремор покоя, нарушение походки, ригидность по типу "зубчатого колеса", маскоподобное лицо (лицо Паркинсона), патологический глабеллярный рефлекс и мышечная ригидность;
* Дистония включает такие предпочтительные термины Med-DRAкак дистония, судороги взора, кривошея и блефароспазм.
* Дискинезия включает такие предпочтительные термины Med-DRAкак дискинезия и поздняя дискинезия.
* Припадки включают такие предпочтительные термины Med-DRAкак судороги, эпилепсия и парциальные припадки.
* Блокада ножки пучка Гиса включает такие предпочтительные термины Med-DRAкак блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, блокада ножки пучка Гиса.
Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
В клинических исследованиях частота возникновения экстрапирамидных симптомов в группе пациентов, получавших лечение азенапином, была выше, чем в группе плацебо (15,4 % и 11,0 % соответственно).
В краткосрочных (6 недель) клинических исследованиях была выявлена зависимость частоты акатизии от дозы у пациентов с шизофренией, получавших азенапин. Отмечена тенденция к увеличению частоты паркинсонизма при увеличении доз препарата.
Ортостатическая гипотензия
Частота возникновения ортостатической гипотензии у пожилых пациентов, принимавших участие в объединенных 2 и 3 фазах клинических исследований, составила 4,1 % по сравнению с 0,3 % относительно общей популяции пациентов, участвовавших в этих исследованиях.
Увеличение массы тела
В краткосрочных и длительных клинических исследованиях у пациентов с шизофренией и биполярной манией масса тела при лечении азенапином увеличивалась в среднем на 0,8 кг. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (> 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях пациентов с шизофренией составила 5,3 % в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 2,3 % в группе плацебо. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (> 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях пациентов с биполярной манией составила 6,5 % в группе пациентов, принимавших азенапин, но сравнению с 0,6 % в группе плацебо.
Другие побочные эффекты
Азенапин обладает анестетическими свойствами. Гипестезия и парестезия ротовой полости могут возникнуть непосредственно после приема препарата и обычно проходят в течение 1 часа.
Изменение активности ферментов печени в крови
Транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз печени, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) наблюдались часто, особенно в начале терапии.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки подъязычные 5 мг, 10 мг.Упаковка
По 10 таблеток в ПВХ/ПА/алюминиевый блистер. По 2, 6 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в сухом защищённом от света месте при температуре от 2 до 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-001526Дата регистрации
21.02.2012Дата обновления информации
27.05.2013