Солирис - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный бесцветный раствор.

Экулизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом - каппа-иммуноглобулином (IgG2/4k), который связывается с белком С5 комплемента человека и подавляет активацию комплемент-опосредованного лизиса клеток. Антитело состоит из константных участков иммуноглобулина человека и комплементарно- детерминированных участков иммуноглобулина мыши, встроенных в вариабельные области легкой и тяжелой цепей человеческого антитела. В состав экулизумаба входят две тяжелые цепи, по 448 аминокислот в каждой, и две легкие цепи, по 214 аминокислот в каждой. Молекулярная масса составляет 147870 Да.

Экулизумаб продуцируется в культуре клеток линии NS0 миеломы мыши и очищается с помощью аффинной и ионообменной хроматографии. В процессе производства субстанции включены также процессы специфической инактивации и удаления вирусов.

Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b- 9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), а также предотвращает избыточную активность терминального комплекса у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), где причиной заболевания является генетически обусловленная дисрегуляция системы комплемента. С другой стороны, дефицит терминального комплекса комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение больным препарата Солирис® сопровождается быстрым и стабильным снижением активности терминального комплекса комплемента. У большинства больных ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного активацией терминального комплекса комплемента.

У больных атипичным гемолитико- уремическим синдромом (аГУС) хроническая неконтролируемая активация комплемента, которая, в свою очередь, индуцирует развитие тромботической микроангиопатии (ТМА), также блокируется на фоне лечения препаратом Солирис®. У всех больных, получавших препарат Солирис® в рекомендуемых дозах, отмечалось быстрое и стабильное снижение активности терминального комплекса комплемента. У всех больных аГУС концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 50-100 мкг/мл достаточна для практически полного ингибирования активации терминального комплекса комплемента.

Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались.

Клиническая эффективность и безопасность

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Эффективность и безопасность препарата Солирис® у больных ПНГ и признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (Triumph, 87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (Shepherd, 97 пациентов), а также открытого расширенного исследования, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследования 2-ой фазы.

У пациентов, получавших препарат Солирис®, отмечено существенное стабильное снижение (на 86%, р<0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Как следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией потребности в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось уменьшение частоты тромбоэмболических осложнений.

Эффективность и безопасность Солириса была оценена в педиатрической популяции больных ПНГ (исследование М07-005). Семь пациентов в возрасте от 11 до 17 лет получали Солирис в течение 12 недель. Лечение Солирисом в соответствии с рекомендованным режимом дозирования сопровождалось уменьшением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ. Также отмечалось значительное уменьшение числа или полная отмена гемотрансфузий, улучшение общего состояния пациентов. Эффективность экулизумаба в данном исследовании была сопоставима с результатами, полученными при изучении экулизумаба у взрослых пациентов (TRIUMPH С04-001 и SHEPHERD С04-002).

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Эффективность и безопасность препарата Солирис® изучалась в ходе проспективных клинических исследованиях во взрослой и детской популяциях с общим числом 100 пациентов. В исследованиях принимали участие группы: пациенты с недавно диагностированным аГУС и признаками ТМА (тромбоцитопения ниже 150 000/мкл, ЛДГ и креатинин выше верхней границы нормы), а также пациенты с длительно текущим аГУС без явных гематологических проявлений ТМА.

После начала терапии препаратом Солирис® у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента. Также наблюдалась нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований - у 82% -и 90% пациентов соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88% и 90% пациентов соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию комплемент- опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80% и 88% пациентов соответственно), сохраняющихся на протяжении двух лет: у 88% и 95% пациентов соответственно [ДИ- 95%].

В ходе терапии препаратом Солирис® было отмечено значительное улучшение функции почек, оцениваемое по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ): улучшение рСКФ > 15 мл/мин/1.73м2 наблюдалось в обоих исследованиях у 4% и 53% пациентов соответственно, и сохранялась в течение двух лет у 59% и 40% пациентов соответственно. Нормализации гематологических показателей достигли 76% и 90% пациентов соответственно, в обоих исследованиях с положительной динамикой в течение двух лет у 88% и 90% пациентов соответственно [ДИ-95%].

Метаболизм

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Выведение

Не проводилось специальных исследований для оценки путей выведения экулизумаба. Из-за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0,31 ± 0,12 мл/час/кг, средний объем распределения - 110,3 ± 17,9 мл/кг, а средний период полувыведения - 11,3 ± 3,4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49- 56 дней.

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови > 35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

В исследовании М07-005 были оценены параметры фармакокинетики экулизумаба в педиатрической популяции пациентов с ПНГ. У семи пациентов в возрасте от 11 до 17 лет, при соблюдении рекомендованного режима дозирования в зависимости от веса, наименьший клиренс экулизумаба составил 0,0105 л/ч.

Зависимость фармакокинетики препарата Солирис® от пола, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.

Препарат Солирис® показан для лечения больных с:

-Пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ)

Эффективность лекарственного препарата Солирис® подтверждена только у пациентов с ПНГ, у которых ранее проводились трансфузии крови или ее компонентов.

-Атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС)

Повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам мышиного происхождения или другим компонентам препарата

- Период грудного вскармливания.

Для больных ПНГ

- Активная инфекция Neisseria meningitidis

- Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis

Для больных аГУС

- Активная инфекция Neisseria meningitidis

- Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides или неполучение соответствующего профилактического курса антибиотикотерапии в течение 2 недель после вакцинации.

Учитывая механизм действия препарата Солирис®, он должен с осторожностью назначаться больным с активными системными инфекциями.

Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности.

Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер, в связи с чем, экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Солирис® не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но, с учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата, рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 месяцев после его завершения (см. раздел "Противопоказания").

Наиболее частым нежелательным явлением при лечении экулизумабом являлась головная боль (отмечалась, главным образом, в начальном цикле терапии).

Наиболее тяжелым нежелательным явлением являлся менингококковый сепсис.

Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговом периоде у пациентов с ПНГ или аГУС, получавших экулизумаб, в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: "очень часто" (> или = 1/10); "часто" (>или = 1/100, <1/10); "нечасто" (>или = 1/1000, <1/100), "редко" (>или = 1/10000, <1/1000) и "очень редко" (<1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Часто - лейкопения, тромбоцитопения, гемолиз*;

Нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов, нарушения свертывания крови, анемия, лимфопения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

Нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто - снижение артериального давления;

Нечасто - гематома, повышение артериального давления, злокачественная гипертензия, "приливы" крови, заболевания вен.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто - звон в ушах, вертиго (вестибулярное головокружение).

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Нечасто - гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта:

Часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота;

Нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах, перитонит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто - снижение аппетита;

Нечасто - анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто - желтуха.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто - головная боль;

Часто - периферическое головокружение, дисгевзия.

Нечасто - обморок, тремор, парестезии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке, диспноэ, ринорея;

Нечасто - кровохарканье, першение в горле.

Нарушения психики:

Нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто - гематурия, нарушение функции почек, дизурия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто - алопеция, зуд, сыпь;

Нечасто - крапивница, дерматит, эритема, петехии, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, сухость кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, боль в костях, мышечные спазмы;

Нечасто - припухлость суставов, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Часто - инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, в том числе вирусные, назофарингит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, менингококковый сепсис, бактериальный артрит, аспергиллез;

Нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, цистит, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции, грипп, инфекции Neisseria и Haemophilus, импетиго, менингококковый менингит, сепсис, септический шок, пневмония.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто - анафилактические реакции;

Нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто - нарушения менструального цикла, спонтанная эрекция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, отеки, повышение температуры тела, астения, гриппоподобный синдром;

Нечасто - боль в области грудной клетки, парестезии, кровоподтек и боль в месте введения, ощущение "жара".

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто - положительная проба Кумбса*;

Нечасто - повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита.

Травмы, отравления и процедурные осложнения:

Нечасто - неспецифические реакции в месте введения

*- подробная информация представлена в разделе <<Дополнительная информация".

Дополнительная информация

Среди побочных эффектов, зарегистрированных в ходе всех клинических исследований у больных ПНГ или аГУС, самым тяжелым была менингококковая септицемия.

Антитела к Солирису® определяли у 2% больных ПНГ и у 3% больных аГУС, получавших лечение препаратом.

Повышение иммуногенности организма характерно для всех белковых препаратов.

Случаи гемолиза отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис® у больных ПНГ.

Клинические проявления тромботической микроангиопатии отмечены при пропуске

или задержке введения очередной дозы препарата Солирис® у больных аГУС.

Дети

Обобщенный анализ данных по безопасности не выявил различий профиля безопасности у детей в возрасте от 11 до 18 лет и взрослых больных ПНГ. У детей наиболее часто отмечалась головная боль. По данным исследований у детей в возрасте от 2 мес до 18 лет профиль безопасности не отличается от такового у взрослых больных аГУС.

Пациенты с другими заболеваниями

Данные по безопасности полученные из других клинических исследований

Обобщенный анализ данных всех клинических исследований, проведенных с препаратом Солирис® (11 исследований, 716 пациентов) при 6 иных нозологических формах, чем ПНГ и аГУС, выявил 1 случай менингококкового менингита у невакцинированного больного идиопатической мембранозной гломерулонефропатией.

В отношении других НЯ, анализ данных всех двойных слепых плацебо- контролируемых исследований у больных, не страдающих ПНГ (526 пациентов получали Солирис®, 221 пациент получил плацебо), с частотой 2% или более, чем в группе плацебо, выявил следующие НЯ: инфекции верхних дыхательных путей, высыпания и повреждения.

30 мл препарата во флаконе из прозрачного бесцветного стекла (тип 1) вместимостью 30 мл, укупоренном резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С, не замораживать Хранить в недоступном для детей месте.

2,5 года

Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.