Текфидера - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсулы 120 мг:

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы размера 0 со светло-зеленой крышечкой и белым корпусом, с маркировкой чернилами черного цвета "BG-12 120 mg" на корпусе капсулы.

Содержимое капсулы - микротаблетки белого или почти белого цвета.

Капсулы 240 мг:

Твердые желатиновые непрозрачные капсулы размера 0 со светло-зелеными крышечкой и корпусом, с маркировкой чернилами черного цвета "BG-I2 240 mg" на корпусе капсулы.

Содержимое капсулы - микротаблетки белого или почти белого цвета.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2).

Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)Hдегидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).

Влияние на иммунную систему

Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (Тн1, Тн17), и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (Тн2).

Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы.

В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QTc.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность препарата Текфидера была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, CONFIRM) с участием, соответственно, 1234 пациентов и 1417 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.

Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7,0 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (РШОИ) - 2,0.

Кроме того, у 16% пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была >3,5; у 28% пациентов зарегистрировано >2 рецидивов за предыдущий год, а 42% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36% пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечали, по крайней мере, одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd⁺). В среднем, количество Gd⁺-очаговсоставляло 1,4.

В качестве "первичной" конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии.

"Вторичные" конечные точки включали: количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd⁺-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации.

В исследовании 1 Текфидера продемонстрировала клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех "первичных" и "вторичных" конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения препарата Текфидера и плацебо, составляла, соответственно, 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49%, р< 0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе препарата Текфидера и плацебо была, соответственно, 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53%, р< 0,0001).

Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена, соответственно, как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38%, р = 0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения препарата Текфидера, и 16,5 - в группе плацебо (снижение риска на 85%, р< 0,0001), а количество Gd⁺-очагов было, соответственно, 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90%, р < 0,0001).

Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения препарата, не знал каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших препарат сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА).

Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст 37 лет, длительность заболевания 6,0 лет, сумма баллов по шкале РШОИ 2,5. Кроме того, у 17% пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была > 3,5, у 32% пациентов было зарегистрировано ≥ 2 рецидивов за предыдущий год, а 30% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию.

"Первичной" конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве "вторичных" конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Т1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации.

Текфидера продемонстрировала клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении "первичной" и большинства "вторичных" конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших препарат Текфидера, 0,401 в группе плацебо (снижение риска на 44%, р < 0,0001) и 0,286 в группе пациентов, получавших ГА.

Доли пациентов с рецидивами заболевания составили 0,291 в группе препарата Текфидера, 0,410 в группе плацебо (относительное снижение риска на 34%, р < 0,0001) и 0,321 в группе ГА.

Доли пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией были определены как 0,128 в группе препарата Текфидера, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21%, р = 0,25) и 0,156 в группе ГА.

Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов за два года лечения составило 5,7 в группе получавших препарат Текфидера, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71%, р< 0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd⁺-очагов, соответственно, 0,5, 2,0 (относительное снижение рисков 74%, р < 0,0001) и 0,7.

Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность препарата Текфидера в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема препарата Текфидера внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации монометилфумарата (Т_mах) составляет от 2 до 2,5 часов. Так как кишечнорастворимые капсулы препарата Текфидера содержат микротаблетки, которые защищены кишечнорастворимой оболочкой, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно, менее чем через 1 час).

После приема препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана максимальной концентрации (С_mах) составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция, площадь под кривой "концентрация- время", (AUC) - 8,02 час*мг/л.

В целом, С_mахи AUCповышаются примерно пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг).

Прием пациентами с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках трехразового приема препарата в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности препарата (увеличение медианы С_mах составляет 12% по сравнению с приемом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л, соответственно, при дву- и трехкратном приеме).

Применение препарата во время приема пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Тем не менее прием препарата во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как "приливы" крови или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (см. раздел "Побочное действие").

Распределение

Кажущийся объем распределения монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27 - 40%.

Метаболизм

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450.

При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат.

Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путем выведения.

Выведение

Выдыхание СО₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы препарата.

Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15,5% и 0,9% введенной дозы препарата, соответственно.

Период полувыведения (T_1/2) монометилфумарата - короткий (примерно 1 час), и через 24 часа в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Линейность

Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 мг до 360 мг, принимаемой как однократно, так и многократно.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (С_mахи AUC) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом. Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.

Пол и возраст пациентов не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики диметилфумарата. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики препарата.

У детей

Не проводилось исследований фармакокинетики препарата у пациентов до 18 лет.

У пациентов с почечной недостаточностью

В связи с тем, что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16% от принятой дозы препарата), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

У пациентов с печеночной недостаточностью

В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.

Результаты доклинической оценки безопасности

Побочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.

Мутагенность

Результаты стандартной серии тестов invitroи invivo(тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного теста invivoна крысах для диметилфумарата был отрицательный.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет. Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/день, крысы до 150 мг/кг/день. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мг/кг/день, обеспечивающей экспозицию (AUC), эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/день, что приблизительно в 2 раза выше рекомендуемой терапевтической.

Применимость приведенных данных для человека неизвестна.

Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).

Токсикология

Доклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0,8% гидроксипропил метил целлюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.

После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении препарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс.

У собак, ежедневно получавших диметилфумарат перорально в течение 11 месяцев в дозе, в 3 раза превышающей рекомендуемую (на основании AUC), наблюдалась кортикальная атрофия. У обезьян, ежедневно получавших диметилфумарат перорально в течение 12 месяцев, при применении дозы в 2 раза выше рекомендуемой (на основании AUC) наблюдалась кортикальная атрофия и некроз отдельных клеток, а при применении дозы в 6 раз выше рекомендуемой (на основании AUC) был выявлен интерстициальный фиброз. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.

У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз, близких к терапевтическим, у крыс, и в 3 раза превышающим терапевтические (на основе AUC) - у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.

В переднем отделе желудка мышей и крыс были выявлены гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 месяцев - плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.

Репродуктивная токсичность

Пероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/день (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияния на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мк/кг/день до и в период спаривания, продолжающееся до 7 дня гестации, привело к снижению числа эстральных циклов за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлиненным диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.

Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0,48-0,64 и 0,1, соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах.

Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/день привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической), и к снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение веса тела и потребление корма).

Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияния на эмбриофетальное развитие. Вес тела самки снижался при применении доз в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении доз в 16 раз выше терапевтической.

Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/день крысам во время беременности и лактации привело к снижению веса тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении доз в 11 раз выше терапевтической. Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение веса тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию препарата на организм самки.

Текфидера показана для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе "Фармакодинамика").

- Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.

-Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

У пациентов:

-с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0,5x10⁹/л);

-с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);

-с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в стадии выраженного обострения;

-при беременности и в период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными - см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

-при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Беременность

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять препарат Текфидера при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.

Препарат Текфидера можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев.

Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Текфидера должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Фертильность

У пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, наиболее часто (у >10% пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР), как "приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ (в том числе, диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). "Приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, "приливы" крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения.

Наиболее часто причиной отмены препарата Текфидера (у > 1% пациентов) были "приливы" крови (3%) и НЛР со стороны ЖКТ (4%).

НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости:

Очень часто: ≥1/10 ( ≥10%);

Часто: от ≥1/100 до <1/10 (от ≥ 1% до < 10%);

Нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100 (от ≥ 0,1% до < 1%);

Редко: от ≥1/10 000 до <1/1000 (от ≥ 0,01% до <0,1%);

Очень редко: < 1/10 000 (<0,01%);

Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: гастроэнтерит

Частота неизвестна: прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)¹

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения, лимфопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: отклонения биохимических показателей функции печени¹

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: ощущение жжения

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: "приливы" крови

Часто: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе

Часто: рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, сыпь, эритема

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: протеинурия

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: ощущение жара

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: кетонурия

Часто: альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лейкопения

¹Нежелательные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного применения.

Дополнительная информация

"Приливы" крови

"Приливы" описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов "приливов" крови (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% по сравнению с 2%), соответственно, у пациентов, получавших препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность "приливов" отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения "приливов", которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших препарат Текфидера.

НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получающих препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12% по сравнению с 9%], боль в верхних отделах живота [10% по сравнению с 6%], боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% по сравнению с %]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые НЛР со стороны ЖКТ, в том числе, гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших препарат Текфидера.

Активность "печеночных" трансаминаз

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности "печеночных" трансаминаз. У большинства пациентов активность "печеночных" трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности "печеночных" трансаминаз у пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 месяцев терапии.

Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших препарат Текфидера.

Повышение активности "печеночных" трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших препарат Текфидера, так и плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения трансаминаз в ≥3 раза выше верхней границы нормы с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы.

В ходе постмаркетингового применения препарата Текфидера сообщалось об отклонениях биохимических показателей функции печени (повышения трансаминаз в >3 раза выше верхней границы нормы с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы), которые разрешались после отмены данного препарата.

НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат Текфидера (9%) по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших препарат Текфидера или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано.

Доля пациентов с протеинурией ("1+" и выше) была сопоставима на фоне применения препарата Текфидера (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших препарат Текфидера, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) повышалась, в том числе у пациентов, у которых протеинурия составляла ≥ 1+ при 2 последовательных исследованиях.

НЛР со стороны крови и лимфатической системы

У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения препарата Текфидера в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией.

В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы.

Общее число лимфоцитов <0,5 х 10⁹/л наблюдалось менее, чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% - получавших препарат Текфидера.

Количество лимфоцитов <0,2 х 10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего препарат Текфидера, но не наблюдалось в группе плацебо.

В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0,5 х 10⁹/л на период длительностью не менее 6 месяцев.

У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась, и составляла, соответственно, 60% и 58%, в том числе и тяжелых 2% и 2%.

Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в том числе серьёзных, у пациентов с количеством лимфоцитов <0,8 х 10⁹/л или <0,5 х 10⁹/Л.

Отмечен случай прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении.

В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали препарат Текфидера, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

При температуре не выше 30 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в производственной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.