Лекарственная форма
концентрат для приготовления раствора для инфузийСостав
1 флакон содержит:
действующее вещество: атезолизумаб - 1200 мг;
вспомогательные вещества:L-гистидин - 62,0 мг, уксусная кислота ледяная - 16,5 мг, сахароза - 821,6 мг, полисорбат 20 - 8,0 мг, вода для инъекций до 20 мл.
Описание
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - антитела моноклональныеФармакодинамика
Механизм действия
При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и В7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.
Атезолизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD- 1 и В7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD- L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD- L2.
Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.
Иммуногенность
При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на антитела к атезолизумабу в одной или нескольких временных точках после введения препарата отмечались у 43.9% пациентов с местнораспространенным/метастатическим уротелиальным раком (МР/МУР). Частота образования антитерапевтических антител (АТА) у пациентов с местнораспространенным/ метастатическим немелкоклеточным раком легкого (МР/МНРЛ) составляла 30,4%. Наличие АТА не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность препарата Тецентрик®.
Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик® и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.
Доклинические данные безопасности
Канцерогенность: канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.
Мутагенность: мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.
Влияние на фертильность: исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик® оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.
Тератогенность: исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик® не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик® будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.
Фармакокинетика
Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении доз 0,01 мг/кг - 20 мг/кг каждые 3 недели, включая фиксированную дозу 1200 мг у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг. Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1- 20 мг/кг. При этом равновесное состояние достигалось через 6-9 недель (2-3 цикла терапии) при многократном введении. Средний коэффициент накопления для показателей площади под кривой "концентрация-время" (AUC), максимальной концентрации (Сmах) и минимальной концентрации (Cmin) составил 1.91, 1.46 и 2.75, соответственно.
На системную экспозицию атезолизумаба не оказывали клинически значимого влияния следующие факторы: возраст 21-89 лет, масса тела, пол, наличие антитерапевтических антител (АТА), уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или статус по шкале ECOG(шкала Восточной Кооперативной Группы Исследования Рака), а также регион или этническая принадлежность пациента.
Всасывание
Препарат Тецентрик вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались.
Распределение
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики объем распределения в центральной камере (V1) составляет 3.28 л, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) - 6.91 л у среднестатистического пациента.
Метаболизм
Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение
Клиренс атезолизумаба составляет 0.200 л/день, а среднестатистический период полувыведения (t1/2) - 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети
Исследований фармакокинетики атезолизумаба у детей не проводилось.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов в возрасте от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов младше 65 лет, в возрасте 65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы").
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1.73 м2) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 м2) степеней тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ более 90 мл/мин/1.73 м2). Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 м2) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем не известно оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы").
Пациенты с нарушением функции печени
Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина ≤ верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН или концентрация билирубина <1.0-1.5 х ВГН и любая активность ACT) и нормальной функцией печени (концентрация билирубина и уровень ACT≤ ВГН).
Данные для пациентов с нарушением функции печени средней (концентрация билирубина >1.5-3.0 х ВГН и любая активность ACT) или тяжелой (концентрация билирубина >3.0 х ВГН и любая активность ACT) степеней тяжести отсутствуют. Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCI) (см. подраздел "Особые указания по дозированию" раздела "Способ применения и дозы").
Показания
Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых
Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак после предшествующей химиотерапии или при невозможности лечения цисплатином.
Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии.
Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у детей и подростков <18 лет не изучались).
С осторожностью
Нарушение функции печени средней (концентрация билирубина >1.5-3.0 х ВГН и любая активность ACT) или тяжелой (концентрация билирубина >3.0 х ВГН и любая активность ACT) степеней тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик® не изучались).
Аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик® не изучались).
Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести.
Беременность и лактация
Беременность
Применение препарата Тецентрик® может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может приводить к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Необходимо проинформировать беременную женщину о наличии риска для плода.
Клинические исследования препарата Тецентрик® у беременных женщин не проводились. Препарат Тецентрик® не следует применять во время беременности (см. подраздел "Тератогенность" раздела "Фармакологические свойства").
Контрацепция
Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать эффективные методы контрацепции и принимать активные меры для предотвращения беременности в период лечения препаратом Тецентрик® и в течение минимум 5 месяцев после последней инфузии препарата (см. раздел "Особые указания" и подраздел "Тератогенность" раздела "Фармакологические свойства").
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выводится ли атезолизумаб с грудным молоком. Влияние препарата на образование грудного молока или присутствие препарата Тецентрик® в грудном молоке не исследовались. Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестна, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение препарата Тецентрик®.
Побочные эффекты
В Таблице 2 представлены объединенные данные о нежелательных реакциях (HP), наблюдавшихся при применении препарата Тецентрик® у пациентов с МР/МУР и МР/МНРЛ, а также в клинических исследованиях у пациентов с другими типами опухолей.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥ 1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000).
Таблица 2. HPу пациентов, получавших терапию препаратом Тецентрик® в ходе клинических исследований.
Класс систем органов
Очень часто
Часто
Нечасто
Редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Нарушения со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз1, гипертиреоз2
Надпочечниковая недостаточность3 , сахарный диабет4
Гипофизит
Нарушения со стороны обмена веществ
Снижение аппетита
Нарушения со стороны нервной системы
Синдром Гийена-Барре5, неинфекционный менингит7
Неинфекционный энцефалит6, миастенический синдром8
Нарушения со стороны сердечнососудистой системы
Одышка
Гипоксия, заложенность носа, пневмонит4
Дисфагия, колит10, боль в животе
Панкреатит11, увеличение концентрации липазы
Гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь13, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия
Боль в мышцах и костях
1 - сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина.
2 - сообщения включали гипертиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина.
3 - сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность и болезнь Аддисона.
4 - сообщения включали сахарный диабет и сахарный диабет 1-го типа.
5 - сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию.
6 - сообщения включали энцефалит.
7 - сообщения включали менингит.
8 - данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.
9 - сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит.
10 - сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит.
11 - сообщения включали панкреатит и острый панкреатит.
12 - сообщения включали аутоиммунный гепатит, гепатит, острый гепатит.
13 - сообщения включали макулезно-папулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеиформный дерматит, экзему, папулезную сыпь, макулезную сыпь, дерматит, эритематозную сыпь, акне, пустулезную сыпь, шелушение кожи, язву кожных покровов, себорейный дерматит, многоформную эритему, буллезный дерматит, генерализованную сыпь, токсическое поражение кожи, эксфолиативную сыпь, аллергический дерматит, лекарственный дерматит, эксфолиативный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, папулосквамозную сыпь, токсическую кожную сыпь, эритему кожи век, сыпь на коже век, фолликулит, фурункул и сыпь.
Описание отдельных нежелательных реакций
Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе "Особые указания".
Иммуноопосредованный пневмонит
Развитие пневмонита наблюдалось у 3.1% пациентов с метастатическим уротелиальным раком (МУР) и немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), получавших препарат Тецентрик®; у одного пациента (0.05%) данная нежелательная реакция привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3.5 месяца (диапазон: 3 дня - 20.5 месяца). Медиана длительности течения пневмонита составила 1.5 месяца (диапазон: от 0 дней до 15.1 месяца). У 0.5% пациентов пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик®. Пневмонит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 1.6% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованный гепатит
Развитие гепатита наблюдалось у 0.3% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик®. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1.1 месяца (диапазон: 9 дней - 7.9 месяца). Медиана длительности течения гепатита составила 1 месяц (диапазон: 9 дней - 1.9 месяца). У <0.1% пациентов гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик®. Гепатит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 0.2% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованный колит
Развитие колита наблюдалось у 1.1% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков колита составила 4 месяца (диапазон: 15 дней - 15.2 месяца). Медиана длительности течения колита составила 1.4 месяца (диапазон: 3 дня - 17.8 месяца). У 0.2% пациентов колит стал причиной отмены препарата Тецентрик®. Колит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 0.5% пациентов, получивших препарат.
Иммуноопосредованные эндокринопатии
Развитие гипотиреоза наблюдалось у 4.7% пациентов с МУР и НМРЛ. получавших препарат Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 5.5 месяца (диапазон: от 15 дней до 31.3 месяца).
Развитие гипертиреоза наблюдалось у 1.7% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила 3.5 месяца (диапазон: от 21 дня до 31.3 месяца).
Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0.3% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5.7 месяца (диапазон: от 3 дней до 19 месяцев). Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения глюкокортикостероидов, была зарегистрирована у 0.3% пациентов, получавших препарат. Развитие гипофизита наблюдалось у <0.1% пациентов с МУР и НМРЛ, получающих препарат Тецентрик®. Время до проявления признаков гипофизита составляло 13.7 месяцев.
Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0.3% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик®. Время до проявления признаков сахарного диабета варьировало от 3 дней до 6.5 месяца. У 1 пациента (<0.1 %) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик®.
Иммуноопосредованный менингоэнцефалит
Развитие менингита наблюдалось у 3 пациентов (0.1%) с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик®. Время до начала проявления менингита составляло от 15 до 16 дней. Всем пациентам потребовалось применение глюкокортикостероидов, и терапия препаратом Тецентрик® была прекращена.
Развитие энцефалита наблюдалось у 2 пациентов (<0.1 %). Время до проявления признаков энцефалита составило 14 и 16 дней. Одному из пациентов потребовалось применение глюкокортикостероидов. У 1 пациента (<0.1 %) энцефалит стал причиной отмены препарата Тецентрик®.
Иммуноопосредованные нейропатии
Развитие нейропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию, наблюдалось у 0.2% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков нейропатии составила 7 месяцев (диапазон: от 18 дней до 8.1 месяца). Медиана длительности течения нейропатии составила 4.6 месяца (от 0 дней до 8.6 месяца). У 1 пациента (<0.1 %) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик®. Синдром Гийена-Барре, требующий применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0.1 %).
Иммуноопосредованный панкреатит
Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0.5% пациентов с МУР и НМРЛ, получавших препарат Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5.5 месяца (диапазон: от 9 дней до 16.9 месяца). Медиана длительности течения панкреатита составила 18 дней (диапазон: от 3 дней до 11.2 месяца). Панкреатит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0.1 %), получавших препарат.
Форма выпуска/дозировка
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 60 мг/мл.Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С в картонной пачке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-004652