Лекарственная форма
Таблетки покрытые пленочной оболочкой.Состав
Каждая таблетка содержит:
| Наименование компонентов | Количество, мг | ||||
| 50 мг | 100 мг | 200 мг | 300 мг | 400 мг | |
| Ядро таблетки | |||||
| Действующее вещество | |||||
| Ретигабин | 50,0 | 100,0 | 200,0 | 300,0 | 400,0 |
| Вспомогательные вещества | |||||
| Целлюлоза микрокристаллическая | 22,8 | 45,6 | 91,2 | 136,8 | 182,4 |
| Гипромеллоза-2910 | 2,4 | 4,8 | 9,6 | 14,4 | 19,2 |
| Кроскармеллоза натрия | 4,0 | 8,0 | 16,0 | 24,0 | 32,0 |
| Магния стеарат | 0,8 | 1,6 | 3,2 | 4,8 | 6,4 |
| Пленочная оболочка1 | |||||
| Опадрай® II Пурпурный | 3,2 | - | - | - | 25,6 |
| Опадрай® II Зеленый | - | 6,4 | - | 19,2 | - |
| Опадрай® II Желтый | - | - | 12,8 | - | - |
1Количество наносимой пленочной оболочки указано с учетом 4 % избытка. Приемлемым является отклонение массы пленочной оболочки таблетки на 3-4 %.
Состав пленочной оболочки:
| Цвет | Код Опадрай® | Наименование компонентов | Количество, % (в/в) |
| Пурпурный | Опадрай® II | Поливиниловый спирт | 40,00 |
| Титана диоксид | 17,64 | ||
| Макрогол-3350 | 20,20 | ||
| Тальк | 14,80 | ||
| Индигокармин алюминиевый лак (дозировка красителя: 11-14 %) | 3,70 | ||
| Индигокармин алюминиевый лак (дозировка красителя: 30-36 %) | 1,79 | ||
| Краситель кармин красный | 1,87 | ||
| Зеленый | Опадрай® II | Поливиниловый спирт | 40,00 |
| Титана диоксид | 22,61 | ||
| Макрогол-3350 | 20,20 | ||
| Тальк | 14,80 | ||
| Индигокармин алюминиевый лак (дозировка красителя: 11-14 %) | 0,93 | ||
| Краситель железа оксид желтый | 1,46 | ||
| Желтый | Опадрай® II | Поливиниловый спирт | 40,00 |
| Титана диоксид | 22,52 | ||
| Макрогол-3350 | 20,20 | ||
| Тальк | 14,80 | ||
| Краситель железа оксид желтый | 2,48 |
Описание
Дозировка 50 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетового цвета, с гравировкой "RTG 50" на одной стороне.Дозировка 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета с сероватым оттенком, с гравировкой "RTG 100" на одной стороне.Дозировка 200 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого цвета, с гравировкой "RTG-200" на одной стороне. Дозировка 300 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета с сероватым оттенком, с гравировкой "RTG-300" на одной стороне.Дозировка 400 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетового цвета, с гравировкой "RTG-400" на одной стороне.Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептическое средство.Фармакодинамика
Механизм действияКалиевые каналы - это тип потенциалзависимых ионных каналов нервных клеток и важные детерминанты активности нейрона. Исследования in vitro показали, что ретигабин действует преимущественно за счет открытия нейронных калиевых каналов (KCNQ2 [Kv7.2] и KCNQ3 [Kv7.3]). Это приводит к стабилизации мембранного потенциала покоя и позволяет контролировать подпороговую электрическую возбудимость нейронов, предотвращая развитие эпилептиформных скачков потенциала действия. Мутации в структуре каналов KCNQ лежат в основе ряда наследственных нарушений, включая эпилепсию (KCNQ2 и 3). Механизм действия ретигабина в отношении калиевых каналов подробно описан, однако прочие механизмы, за счет которых ретигабин обладает противоэпилептическим действием, остаются недостаточно изученными.В ряде моделей судорог ретигабин повышал порог судорог, вызываемых максимальным электрошоком,пентилэнететразолом, пикротоксином и N-метил-D-аспартатом. Ретигабин также показал ингибирующие свойства в различных моделях киндлинга, как при развитии, так и в запущенном состоянии. Кроме этого, ретигабин был эффективен в профилактике эпилептического статуса у грызунов с вызванными кобальтом эпилептогенными очагами и ингибировал тонические судороги разгибателей у восприимчивых мышей. Значимость этих моделей для эпилепсии у человека, тем не менее, неизвестна.Фармакодинамические эффектыУ крыс ретигабин увеличивал длительность сна, вызванного тиопенталом натрия, примерно с 4 мин до 53 мин, и время сна, вызванного пропофолом, примерно с 8 мин до 12 мин. Препарат не оказывал влияния на время сна, вызванного галотаном или метогекситалом натрия. Ретигабин может повышать длительность анестезии, вызванной рядом анестетиков (например тиопенталом натрия).Фармакокинетика
ВсасываниеПосле однократного и многократного приема внутрь ретигабин быстро всасывается со значениями среднего времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax), составляющими от 0,5 до 2 часов. Абсолютная биодоступность при приеме ретигабина внутрь по сравнению с его внутривенным введением составляет около 60 %.Хотя прием ретигабина с пищей с высоким содержанием жира может приводить к задержке Tmax (примерно на 45 мин) и повышению максимальной концентрации в плазме Cmax (на 38 %), изменений в общей степени всасывания ретигабина не наблюдалось. Таким образом, ретигабин можно принимать как с пищей, так и без нее.РаспределениеРетигабин примерно на 80 % связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 0,1 мкг/мл до 2 мкг/мл. Объем распределения ретигабина в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет от 2 л/кг до 3 л/кг.МетаболизмРетигабин в организме человека подвергается интенсивному метаболизму. Значительная доля ретигабинаподвергается метаболизму до неактивных Ν-глюкуронидов. Ретигабин также метаболизируется до Ν-ацетилметаболитов, которые в последующем также подвергаются глюкуронированию. Ν-ацетилметаболит ретигабина (NAMR) обладает противоэпилептической активностью, но в исследованиях у животных был менее эффективным, чем ретигабин.Данные об окислительном метаболизме ретигабина или его Ν-ацетилметаболита изоферментами цитохрома Р450 в печени отсутствуют. Таким образом, маловероятно, что совместное применение препарата с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома Р450 будет оказывать влияние на фармакокинетику ретигабина или его N-ацетилметаболита.Повторное назначение ретигабина в дозах от 600 мг до 1200 мг здоровым добровольцам, привело к небольшому недозозависимому увеличению системного воздействия дигоксина (AUC в диапазоне от 8 % до 18 %).Исследования in vitro с применением микросом печени человека показали отсутствие или слабую выраженность ингибирующего потенциала ретигабина в отношении основных изоферментов цитохрома Р450 (включая CYP1А2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5). Кроме этого, ретигабин и его Ν-ацетилметаболит не вызывали индукции изоферментов CYP1А2 или CYP3A4/5 в первичных гепатоцитах человека. Таким образом, влияние ретигабина на фармакокинетику субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 за счет механизма индукции или ингибирования маловероятно.ВыведениеРетигабин выводится преимущественно почками. Через почки выводится около 84 % введенной дозы, включая N-ацетилметаболит (18 %), Ν-глюкурониды исходного вещества и Ν-ацетилметаболита (24 %), а также исходное вещество (36 %). Лишь 14 % ретигабина выводится через кишечник. Плазменный период полувыведения ретигабина составляет от 6 часов до 10 часов. Общий клиренс ретигабина из плазмы при внутривенном введении обычно составляет от 0,4 л/ч/кг до 0,6 л/ч/кг.ЛинейностьПри однократном приеме 25-600 мг здоровыми добровольцами или при приеме пациентами с эпилепсией в суточной дозе до 1200 мг фармакокинетика ретигабина носит преимущественно линейный характер, накопления ретигабина после повторного приема не ожидается.Особые группы пациентовДети и подросткиФармакокинетика ретигабина у детей и подростков не изучалась.Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)В исследовании с однократным приемом выведение ретигабина у здоровых пожилых добровольцев (возраст от 66 до 82 лет) осуществлялось медленнее, чем у здоровых молодых (старше 18 лет) добровольцев, что приводило к повышению площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" AUC (примерно на 40-50 %) и терминального периода полувыведения (на 30 %).Пациенты с нарушением функции почекВ исследовании с однократным приемом AUC ретигабина повышалась примерно на 30 % у добровольцев с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и примерно на 100 % у добровольцев со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние легкого нарушения функции почек на AUC ретигабина не считается клинически значимым, поэтому коррекции дозы ретигабина не требуется. Тем не менее, коррекция дозы ретигабина рекомендуется у пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции почек.В исследовании с однократным приемом препарата у добровольцев с терминальной стадией заболевания почек AUC ретигабина повышалась примерно на 100% по сравнению со здоровыми добровольцами.В другом исследовании с однократным приемом препарата у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, получающих хронический гемодиализ (n=8), начало диализа примерно через 4 часа после однократной дозы ретигабина (100 мг) привело к среднему снижению концентрации ретигабина в плазме крови на 52 % от начала и до конца диализа. Процентное снижение концентрации в плазме крови во время диализа колебалось от 34 % до 60 %, за исключением одного пациента, у которого снижение было 17 %.Пациенты с нарушением функции печениВ исследовании с однократным применением ретигабина клинически значимых эффектов ретигабина у добровольцев с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) выявлено не было. AUC ретигабина повышалась примерно на 50 % у добровольцев со среднетяжелым нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и примерно на 100% у добровольцев с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы ретигабина рекомендуется у пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции печени.Масса телаПри проведении фармакокинетического анализа популяции выявлено, что клиренс ретигабина повышается с увеличением площади поверхности тела. Однако указанное повышение не считается клинически значимым, и, поскольку дозу ретигабина титруют в зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости, коррекция дозы на величину массы тела не требуется.ПолРезультаты исследования однократной дозы продемонстрировали, что у молодых взрослых добровольцев величина Cmax ретигабина оказалась приблизительно на 65 % выше у женщин, чем у мужчин, а у пожилых добровольцев (от 66 до 82 лет), величина Cmax ретигабина у женщин превышала аналогичный показатель у мужчин приблизительно на 75 %. При нормировании Cmax на массу тела величины оказались у молодых женщин приблизительно на 30 % выше, чем у мужчин, а у пожилых женщин - приблизительно на 40 % выше, чем у мужчин. Однако очевидных различий между полами для клиренса, нормированного к массе тела, не имеется, и, поскольку дозу ретигабина титруют в зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости, коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.Расовая принадлежностьПосле проведения апостериорного анализа в рамках исследования с участием ряда здоровых добровольцев было продемонстрировано 20 %-ное снижение клиренса ретигабина у здоровых добровольцев черной расы по сравнению со здоровыми добровольцами белой расы. Однако данный эффект не считается клинически значимым, таким образом, коррекция дозы препарата Тробальт не рекомендуется.Показания
Эпилепсия: в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными приступами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией.Противопоказания
Противопоказания:- Гиперчувствительность к ретигабину или любому компоненту препарата;- дети и подростки до 18 лет (в связи с недостаточностью данных).С осторожностью
Ретигабин следует с осторожностью применять у пациентов с риском задержки мочи, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией желудочков, гипокалиемией или гипомагниемией.Беременность и лактация
ФертильностьПрименение ретигабина не оказывало влияния на фертильность в исследованиях у животных. Тем не менее, концентрации ретигабина в плазме крови, достигавшиеся в этих исследованиях, были меньше значений, полученных при применении терапевтических доз.Влияние ретигабина на фертильность не установлено.БеременностьРетигабин и/или его метаболиты проникают сквозь плацентарный барьер у крыс, приводя к практически одинаковым концентрациям препарата в тканях материнского организма и плода.Ретигабин не оказывал тератогенного действия при применении у беременных животных.Соответствующих и контролируемых исследований ретигабина у беременных женщин не проводилось. В исследовании развития у крыс, матери которых получали ретигабин при беременности, у потомства отмечалась задержка акустической реакции вздрагивания. Клиническая значимость данного факта неизвестна.Не рекомендуется применять ретигабин при беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск для плода.Риск, связанный с противоэпилептическими препаратами в целомЖенщинам, способным к деторождению, необходимо получить рекомендацию специалистов. В случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении противоэпилептическими препаратами должна быть пересмотрена.У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших противоэпилептические препараты, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3 %. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются заячья губа, сердечнососудистые аномалии и дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи по возможности, следует применять монотерапию.Риск, связанный с препаратом ТробальтСоответствующих и контролируемых исследований ретигабина у беременных женщин не имеется. Исследований на животных недостаточно для определения репродуктивной токсичности, так как уровни препарата в плазме крови, полученные в данных исследованиях, были меньше, чем у людей при получении препарата в рекомендуемых дозах.ЛактацияДанные о выделении ретигабина с грудным молоком отсутствуют.Однако, ретигабин и/или его метаболиты присутствовали в молоке кормящих крыс. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать препарат Тробальт в период лактации.Побочные эффекты
В объединенных данных по безопасности из трех многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований имеется информация о нежелательных реакциях, как правило, отслабой до умеренной степени интенсивности, развивающихся наиболее часто в первые 8 недель лечения.Наблюдалась явная зависимость от дозы для таких реакций, как головокружение, сонливость, спутанность сознания, афазия, нарушение координации, тремор, нарушение равновесия, ухудшение памяти, нарушение походки, нарушение четкости зрения и запор.Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к отмене препарата, были головокружение,сонливость, утомляемость и спутанность сознания.Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000). Категории частотыбыли сформированы на основании клинических исследований препарата.Частота встречаемости нежелательных реакцийНарушения психикиЧасто: спутанность сознания, психотические расстройства, галлюцинации, дезориентация, тревога.Нарушения со стороны органа зренияОчень часто: изменение пигментации (изменение цвета) тканей глаза, включая сетчатку (преимущественно после продолжительного лечения). Некоторые из этих реакций могут сопровождаться нарушением зрения.Часто: диплопия, нечеткость зрения.Нарушения со стороны обмена веществ и питанияЧасто: повышение массы тела, повышение аппетита.Нарушения со стороны нервной системыОчень часто: головокружение, сонливость.Часто: амнезия, афазия, нарушение координации, вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ухудшение памяти, дисфазия, дизартрия, нарушение внимания, нарушение походки, миоклонус.Нечасто: гипокинезия.Нарушения со стороны желудочно-кишечного трактаЧасто: тошнота, запор, диспепсия, сухость во рту.Нечасто: дисфагия (или затрудненное глотание).Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путейЧасто: повышение печеночных проб.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейЧасто: изменение пигментации до серо-голубого оттенка ногтей, губ и/или кожи (наблюдается, как правило,при более высоких дозах и после нескольких лет лечения). Нечасто: гипергидроз, кожная сыпь. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путейЧасто: дизурия, затрудненное начало мочеиспускания, гематурия, хроматурия.Нечасто: задержка мочи, нефролитиаз.Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: утомляемость.Часто: астения, дискомфорт, периферические отеки.Описание отдельных нежелательныхреакций У 5 % пациентов из объединенного набора данных по безопасности, получавших ретигабин, были зарегистрированы нежелательные реакции, связанные с нарушением мочеиспускания, в том числе задержка мочи. Большая часть реакций развивалась в первые 8 недель лечения, при этом явной зависимости от дозы не наблюдалось.Согласно обобщенным данным среди пациентов, получавших ретигабин, спутанность сознания была зарегистрирована у 9 % пациентов, галлюцинации - у 2 % пациентов и психотические расстройства- у 1 % пациентов. Большая часть нежелательных реакций развивалась в первые 8 недель лечения, явная зависимость от дозы наблюдалась только для случаев спутанности сознания.Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг.Упаковка
Дозировка 50 мг и 100 мг: по 21 таблетке в блистере из ПВДХ/А1. По 1 или 4 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке; Дозировка 200 мг, 300 мг и 400 мг: по 12 таблеток в блистере из ПВДХ/А1. По 7 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачкеУсловия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности
18 месяцев.Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-001680