Вальдоксан - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь агомелатин быстро (> 80 %) всасывается. Пик концентрации в плазме достигается через 1-2 часа после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (< 5 %); межиндивидуальная вариабельность значительная. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне приема пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения. При назначении терапевтических доз максимальная концентрация препарата увеличивалась пропорционально дозировке. При приеме более высоких доз отмечался более выраженный эффект первого прохождения через печень. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приема пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.

Распределение

Объем распределения в равновесной фазе составлял порядка 35 л.

Связывание с белками плазмы - 95 % независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности. При печеночной недостаточности отмечалось двукратное увеличение свободной фракции препарата.

Биотрансформация

После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет изоферментов CYP1A2 и CYP2С9. Изофермент CYP2C19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима.

Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками.

Выведение

Выведение происходит быстро. период полувыведения из плазмы составляет от 1 до 2 часов, метаболический клиренс составляет около 1100 мл/мин. выведение происходит в основном почками (80 %) в виде метаболитов, количество неизмененного препарата в моче незначительно, при повторном назначении препарата кинетика не меняется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры значимо не изменялись. Из-за ограниченного клинического опыта следует соблюдать осторожность при назначении агомелатина пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам со слабо выраженной (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) хронической печеночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме в 70 и 140 раз, соответственно, по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту и отношению к курению, но без печеночной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста

При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам пожилого возраста в возрасте от 65 лет и старше было отмечено, что средняя AUC и средняя максимальная концентрация были в 4 раза и в 13 раз, соответственно, выше у пациентов в возрасте 75 лет и старше, по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Общее число пациентов, получавших 50 мг, было слишком низким, чтобы делать какие-либо выводы. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Расовая принадлежность

Отсутствуют данные о расовых различиях фармакокинетических параметров.

В клинических исследованиях Вальдоксан® получали более 7900 пациентов с депрессией. Побочные действия чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые две недели лечения. Наиболее часто отмечались тошнота и головокружение. Отмеченные побочные действия, как правило, были преходящими и, в основном, не требовали прекращения лечения. Частота побочных эффектов агомелатина приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненной частоты.

Со стороны центральной нервной системы

Часто: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень.

Нечасто: парестезии, синдром "беспокойных ног"*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, диарея, запор, боль в животе, рвота*.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение активности AЛTи/или ACT(более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы у 1,4 % пациентов на фоне приёма агомелатина в дозе 25 мг в день и у 2,5 % пациентов при приеме агомелатина в дозе 50 мг в день, по сравнению с 0,6 % на фоне плацебо в клинических исследованиях).

Редко: гепатит, повышение активности γ -глутамилтрансферазы* (гамма-ГГТ) (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), повышение активности щелочной фосфатазы* (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), печеночная недостаточность*(1), желтуха*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: потливость.

Нечасто: экзема, кожный зуд*, крапивница*.

Редко: эритематозная сыпь, отек лица и отек Квинке*.

Со стороны органа слуха

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны органа зрения

Нечасто: нечеткое зрение.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто: боль в спине.

Общие расстройства

Часто: утомляемость.

Психические расстройства

Часто: тревога.

Нечасто: ажитация и связанные с ним симптомы*, такие как раздражительность и беспокойство, агрессивность*, ночные кошмары*, необычные сновидения*.

Редко: мания/гипомания*. Указанные симптомы могут быть также проявлением основного заболевания (см. раздел "Особые указания").

Галлюцинации *.

Неуточненной частоты: суицидальные мыслиили суицидальное поведение (см. раздел "Особые указания"). Данные (дополнительных) обследований

Редко: увеличение массы тела, снижение массы тела.

* Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных клинических исследований.

(1) Сообщалось только о нескольких случаях с летальным исходом или трансплантацией печени у пациентов с ранее имеющимися факторами риска поражения печени.