Варгатеф - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсулы 100 мг

Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы розовато-оранжевого (персикового) цвета, содержащие ярко-желтую вязкую суспензию, на одной стороне которых черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и "100".

Капсулы 150 мг

Продолговатые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы коричневого цвета, содержащие ярко-желтую вязкую суспензию, на одной стороне которых черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и "150".

Механизм действия

Нинтеданиб - тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR1-3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFRα и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR1-3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфат (АТФ) связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck) и протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src).

Фармакодинамические эффекты

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами такими, как фактором роста эндотелия сосудов и основным фактором роста фибробластов (VEGFи bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

Активация сигнальных каскадов FGFRи PDGFRтакже особенно важна для пролиферации, миграции легочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFRв патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFRи PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции легочных фибробластов, путем взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрестной активации путем аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. Invitroтаргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) составили 11 нмоль/л, 5.5 нмоль/л и менее чем 1 нмоль/л, соответственно. В концентрации от 100 до 1000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную миграцию фибробластов и TGF-β2 (трансформирующий фактор роста β2)-индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путем снижения фиброзных медиаторов, таких как интерлейкины (ИЛ-1β и ИЛ-6). Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при фиброзных заболеваниях легких в настоящее время не ясна. В исследованиях invivoбыло показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью.

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1,04 при оценке максимальной концентрации (С_max) и 1,38 при оценке площади под кривой "концентрация-время" (AUC_τ). Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Всасывание

С_mах нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 часа после приема препарата во время еды (диапазон 0,5 - 8 часов). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3,615 -6,078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50 - 450 мг один раз в день и 150 - 300 мг два раза в день). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95,3 - 152,5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак - 2,00 часа, после еды - 3.98 часа.

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После внутривенной инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой объем распределения (Vd) 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45,0%. Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека invitroсчитается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб invitroне является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСТ-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Invitroбыло установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRPи P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.

Метаболизм

Основной реакцией. участвующей в метаболизме нинтеданиба. является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях invivoустановлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазами (UGT1А1, UGT1А7, UGT1А8 и UGT1А10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYPпроисходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP 3A4. В исследовании ADMEу человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов СYР, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования invitroCYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

Выведение

Общий клиренс из плазмы после внутривенной инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV28,8%). Экскреция почками неизмененной активной субстанции в течение 48 часов после приема нинтеданиба внутрь составляет примерно 0,05% от величины дозы (gCV31,5%), а после внутривенного введения - примерно 1,4% (gCV24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV32,6%). После приема внутрь [¹⁴С]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93,4% от величины дозы, gCV2,61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0,649% от величины дозы (gCV26,3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. Период полувыведения нинтеданиба составляет от 10 до 15 часов (gCVпримерно 50%).

Зависимость эффекта от экспозиции

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной магнитно-резонансной томографии.

ИЛФ

Анализ зависимости "экспозиция-ответ" показал наличие взаимосвязи типа Е_mах между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований Фазы II и III, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной емкости легких; ЕС50 составляла около 3-5 нг/мл (относительные стандартные ошибки: 54-67%).

В отношении безопасности возможно имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности аланинаминотранферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT). Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экпозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ и НМРЛ. Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и НМРЛ и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанная по клиренсу креатинина), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, EasternCooperativeOncologyGroup (ECOG)), употребление алкоголя, или генотип P-gp. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем. что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько таких факторов риска, представленных ниже.

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUC_τ,SS (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC_τ,SSувеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса

Средняя геометрическая экспозиция нинтеданиба на 33% выше у пациентов-китайцев, тайванцев и индийцев, а у пациентов-корейцев - на 22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Но в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью воздействия препарата эти влияния не считаются клинически значимыми. Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени

Фармакокинетические показатели нинтеданиба были получены у пациентов с нарушениями показателей функции печени (повышение активности АСТ/АЛТ и концентрации билирубина). У пациентов с исходным повышением активности ACTи АЛТ (до 10 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) и концентрации билирубина (до 1,5 раз по сравнению с ВГН) наблюдается тенденция к увеличению экспозиции нинтеданиба (по сравнению с пациентами с нормальными значениями активности ACT, АЛТ и концентрации билирубина). Ограниченные данные о пациентах с повышенной активностью АЛТ или ACT, превышавшим ВГН более чем в 10 раз, и повышением концентрации билирубина, превышавшим ВГН более чем в 1,5 раза, не позволили сделать окончательные выводы.

Местно-распространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом.

Идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания.

-Гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису, или любому вспомогательному компоненту препарата;

-беременность и период грудного вскармливания;

-нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует);

-тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;

-активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);

-возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

* Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.

В отношении противопоказаний для доцетаксела, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Нарушения функции печени легкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации ЖКТ в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам; артериальная тромбоэмболия.

Беременность

Специальных исследований по применению препарата ВАРГАТЕФ во время беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и. по меньшей мере, перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ВАРГАТЕФ. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения препаратом ВАРГАТЕФ.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат ВАРГАТЕФ, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере. 3 месяцев после приема последней дозы.

Грудное вскармливание

Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤ 0,5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом ВАРГАТЕФ кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В субхронических и хронических исследованиях токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.