Зелбораф - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка "VЕМ".

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1). В результате мутаций в гене BRAFпроисходит конститутивная активация онкогенного белка BRAFи, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAFс V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600Dи V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как IС50 в отношении клеточных линий с "диким" типом гена BRAFсоставляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.

Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 таблетки 240 мг) медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_mах) составляет приблизительно 4 часа. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели площади под кривой "концентрация-время" AUC_0-8ч и максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) (± стандартное отклонение) в 1 сутки со ставило 22,1±12,7 мкг*ч/мл и 4,1±2,3 мкг/мл, соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день AUCна 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUCв 1 сутки, С_mах на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с С_max в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC_0-8ч и С_max составили 380,2±143,6 мкг*ч/мл и 56,7±21,8 мкг/мл соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели С_max и AUCувеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана Т_mах увеличивалась с 4 часов до 7,5 часов при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (pH) жидкости желудочно-кишечного тракта, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 часов, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 часа после приема утренней дозы, равное 1,13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч^-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).

Распределение

По данным популяционного анализа кажущийся объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека invitro(более 99%).

Метаболизм

Изофермент цитохрома Р450 (CYP) 3А4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба invitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с ¹⁴С-радиоактивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%.

Выведение

По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31,9%), медиана периода полувыведения вемурафениба составляет 51,6 часа (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8-119,5 часа).

Согласно исследованию материального баланса в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина invitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся объем распределения - на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.

Пациенты детского возраста и подростки

Исследования фармакокинетики вемурафениба пациентов детского возраста и подростков не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой легкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния па кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до значения, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAFV600 мутацией у взрослых пациентов в виде монотерапии.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния), синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT, корригированный интервал QT (QTc)>500 мс до начала терапии.

Тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности.

Одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP1А2.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (>1% и <10%), нечасто (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01%).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) при применении препарата Зелбораф^® были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи; лечение, как правило, было хирургическим.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто - базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия; часто - паралич лицевого нерва, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - увеит, включая ирит; нечасто - окклюзия вен сетчатки.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно- подошвенной эритродизестезия; часто - панникулит, включая узловатую эритему, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.

Прочие: очень часто - утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы**; часто - повышение активности АЛТ*, щелочной фосфатазы*, повышение концентрации билирубина*; нечасто - повышение активности ACT**.

^* - 3 степени тяжести

^** - 3 или 4 степени тяжести

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Зелбораф® сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф^® следует прекратить.

Пострегистрационное применение

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна); прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS (частота неизвестна).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системнымисимптомами (DRESS-синдром) (частота неизвестна).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени (нечасто).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (нечасто).

Нарушения со стороны кропи и лимфатической системы: нейтропения (нечасто).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: лучевая болезнь (частота неизвестна), включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз (см. раздел "Особые указания").

Лабораторные и инструментальные данные: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности AЛT в 5 и более раз превышающее верхнюю границу нормы (ВГН), повышение активности щелочной фосфатазы в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина в более чем 2 раза выше ВГН.

Особые популяции больных

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в том числе таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.

Пол

При применении препарата Зелбораф® среди нежелательных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

Исследования влияния препарата Зелбораф® на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

По 8 таблеток в блистер, изготовленный из триплекса (ориентированный полиaмид/алюминий/пленки поливинилхлоридной (ОПА/АЛ/ПВХ)) и фольги алюминиевой высокотемпературной.

7 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в сухом, защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.