Фармакодинамика
Ламивудин, зидовудин и абакавир последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфатов. Ламивудина трифосфат, зидовудина трифосфат и абакавира трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении трифосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина.
Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.
Фармакокинетика
После приема внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются изЖКТ, абсолютная биодоступность у взрослых составляет около 80-85 %, 83 % и 60-70 % соответственно. Прием пищи уменьшает абсорбцию препарата (Cmaxснижается в среднем на 18-32 %) и увеличиваетTmax(приблизительно на 1 ч), но не влияет на величину абсорбции. Средний объем распределения для ламивудина, абакавира и зидовудина составляет 1,3; 0,8; 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз и невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36 %in vitro). Связывание с белками плазмы зидовудина составляет от 34 до 38 %, а абакавира - приблизительно 49 %. Это свидетельствует о том, что для препарата вероятность взаимодействия с лекарственными средствамипутем вытеснения их из мест связывания с белками невысока. Ламивудин, абакавир и зидовудин проходят черезгематоэнцефалический барьери обнаруживаются в спинномозговой жидкости. Средняя величина отношения концентрации ламивудина и зидовудина через 2-4 ч после приема внутрь в спинномозговой жидкости и сыворотке составляла 0,12 и 0,5 соответственно. Отношение концентрации абакавира в спинномозговой жидкости и плазме (AUC) составляет 30-44 %. Средняя концентрация абакавира в спинномозговой жидкости через 1,5 ч после приема дозы 300 мг была 0,14 мкг/мл, после приема дозы 600 мг через 0,5-1 ч она составляла 0,13 мкг/мл и через 3-4 ч возрастала до 0,74 мкг/мл.
Ламивудин выводится из организма почками в неизмененном виде. Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны из-за небольшого печеночного метаболизма (5-10 %) и слабого связывания с белками плазмы. 50-80 % принятой дозы зидовудина экскретируется почками в виде 5'-глюкуронида. Абакавир первично метаболизируется в печени при участии алкогольдегидрогеназы и посредством глюкуронизации образуются его метаболиты - 5'-карболовая кислота и 5'-глюкуроновая кислота, составляющие 66 % дозы препарата, которая выводится с мочой, менее 2 % абакавира выводится с мочой в неизмененном виде.
Период полувыведенияламивудина - 5-7 ч. Преобладает почечный клиренс (более 70 %), элиминация осуществляется с помощью транспортной системы органических катионов, а средний системный клиренс приблизительно равен 0,32 л/ч/кг. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности, поэтому при клиренсекреатинина ≤ 50 мл/мин необходимо снижение дозы препарата.
Привнутривенномвведении зидовудинапериод полувыведения, системный и почечный клиренс составляли 1,1 ч; 1,6 и 0,34 л/ч/кг соответственно. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности.
Среднийпериод полувыведенияабакавира составляет приблизительно 1,5 ч. При многократном приеме по 300 мг 2 раза в сутки значительной кумуляции абакавира не наблюдается. Абакавир метаболизируется в печени, последующая элиминация метаболитов осуществляется почками. Абакавир и его метаболиты составляют в моче около 83 % полученной дозы, остальная часть выводится с фекалиями.
Пациенты с нарушением функции печени.У пациентов с циррозом печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации. Фармакокинетика ламивудина значительно не нарушается при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности. Абакавир первично метаболизируется в печени. При легкой печеночной недостаточности наблюдается среднее возрастаниеAUCв 1,89 раза, апериода полувыведения - в 1,58 раза. Скорость образования и выведения его метаболитов снижается. Таким образом, при легкой печеночной недостаточности рекомендуется снижение дозы абакавира, при среднетяжелой и тяжелой - применение абакавира противопоказано.
Пациенты с нарушением функции почек.При почечной недостаточности наблюдается снижение почечного клиренса ламивудина и нарушается его элиминация. Приклиренсекреатинина < 50 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата. Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности. Абакавир метаболизируется в печени и менее 2 % препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира одинакова при конечной стадии почечной недостаточности и при сохраненной функции почек. Когда требуется корректировка дозы ламивудина и зидовудина (клиренскреатинина < 50 мл/мин), предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.
Показания
ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 12 лет в качестве антиретровирусной терапии. МКБ-10I.B20-B24.B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная
Противопоказания
- гиперчувствительность, печеночная недостаточность;
- нейтропения (менее 0,75×109/л), снижение концентрации гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
- детский возраст (до 12 лет);
- масса тела менее 40 кг;
- кормление грудью.
С осторожностью
Угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, избыточная масса тела, длительный прием аналогов нуклеозидов; почечная недостаточность, панкреатит (в том числе в анамнезе), периферическая невропатия (в том числе в анамнезе); беременность.
Беременность и лактация
Категория действия на плод по FDA - C.
Влияние абакавира, ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин до настоящего времени не изучено. В отношении зидовудина показано, что его применение у мужчин не влияет на число, морфологию и подвижность сперматозоидов.
Имеются данные экспериментальных исследований о влиянии абакавира, ламивудина и зидовудина на развитие плода у животных. Поэтому во время беременности препарат назначают только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации молочной кислоты в сыворотке, возможно, вследствие митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Клиническая значимость этого в настоящее время не установлена.
Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях. Однако причинная связь этих нарушений с действием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время внутриутробного и послеродового периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам, когда возможно, избегать кормления ребенка грудью, чтобы предотвратить его заражение ВИЧ. Концентрация ламивудина и зидовудина в грудном молоке сопоставима с их концентрацией в сыворотке. Предполагается, хотя это и не доказано, что абакавир также выделяется с грудным молоком. Женщинам, принимающим лекарство, не рекомендуется кормить ребенка грудью.
Способ применения и дозы
При необходимости отмены или снижения дозы одного из активных компонентов препарата их назначают в виде отдельных препаратов абакавира, ламивудина и зидовудина.
Рекомендуемая доза препарата длявзрослых и детей старше 12 лет- по 1 таблетке 2 раза в сутки независимо от приема пищи.
Если масса тела подростка или взрослого ниже 40 кг, препарат не назначают, поскольку доза каждого активного вещества в таблетке фиксирована, то есть снижение дозы для каждого активного вещества в отдельности не возможно.
Побочные эффекты
Со стороны сердечно-сосудистой системы:кардиомиопатия.
Гематологические побочные реакции, вызванные зидовудином.Анемия (которая требует гемотрансфузии), нейтропения, лейкопения и апластическая анемия развиваются при приеме высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, особенно с содержанием CD4 клеток менее 100/мм3. Частота встречаемости нейтропении возрастает в случаях, когда до начала приема зидовудина снижены количество нейтрофилов, содержание гемоглобина и витамина В12.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, анорексия, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм.
Со стороны крови:анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.
Со стороны печени/поджелудочной железы:транзиторное повышение активности печеночных ферментов, сывороточной амилазы, билирубинемия, панкреатит, выраженная гепатомегалия со стеатозом.
Со стороны обмена веществ и эндокринной системы:молочнокислый ацидоз.
Со стороны костно-мышечной системы:поражение мышц, редко - рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия.
Со стороны нервной системы/психические:головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления.
Со стороны дыхательной системы:кашель, одышка.
Со стороны кожи:сыпь без системных симптомов, алопеция, пигментация ногтей и кожи, крапивница, зуд, потливость, очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Прочие:лихорадка, летаргия, усталость, недомогание, анорексия, учащенное мочеиспускание, извращение вкуса, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, гинекомастия, астения.
Передозировка
Случаев передозировки не отмечалось. Симптомы острого отравления зидовудином и ламивудином, отличные от нежелательных реакций для этих препаратов, неизвестны. Случаев летального исхода при передозировке зидовудина и ламивудина не отмечалось. Клинические исследования абакавира при применении в однократных дозах, не превышающих 1200 мг, и в суточных, не превышающих 1800 мг, не выявили неожиданных нежелательных реакций. Действие абакавира в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.
Лечение:в случае передозировки за больными устанавливают наблюдение для выявления симптомов отравления и при необходимости проведения стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин выводится посредством диализа, при передозировке можно прибегнуть к длительному гемодиализу, хотя его эффективность в данной ситуации не изучена. Хотя гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, они ускоряют элиминацию его метаболита - глюкуронида. Насколько эффективны гемодиализ и перитонеальный диализ для удаления абакавира, до настоящего времени неизвестно.Взаимодействие
Клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином не наблюдалось. Поскольку в состав препарата входят 3 вещества, то лекарственные взаимодействия, которые встречаются у каждого из них, сохраняются у комбинированного препарата.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием абакавира
Этанол:метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению АUС абакавира приблизительно на 41 %. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир не оказывает влияния на метаболизм этанола.
Метадон:в исследовании фармакокинетики препаратов при одновременном приеме абакавира (в дозе 600 мг 2 раза в сутки) и метадона отмечалось уменьшение Сmax абакавира на 35 % и уменьшение времени достижения Сmaxна 1 ч, однако AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22 %. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, однако иногда может возникать необходимость в коррекции дозы метадона.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием ламивудина
Триметоприм:прием триметоприма/сульфаметаксозола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 %, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма и сульфаметаксозола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызваннойPneumocystis carinii)и токсоплазмоза, не изучено.
Зальцитабин:ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим не рекомендуется принимать препарат в сочетании с зальцитабином.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием зидовудина
С ламивудином:сочетанное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению экспозиции зидовудина на 13 % и повышению егоCmaxв плазме на 28 %, но общая экспозиция (AUC) значительно не нарушается. Увеличение этих показателей не требует корректировки дозы. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
С фенитоином:концентрация фенитоина в крови пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях она может повышаться, поэтому при сочетании фенитоина с комбинированным препаратом необходимо контролировать уровень фенитоина.
С препаратами, блокирующими канальцевую секрецию:этилекарственные средстваувеличивают среднийпериод полувыведенияи показательAUCзидовудина за счет снижения глюкуронизации, при этом почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) уменьшается.
С рибавирином:поскольку нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, следует избегать этой комбинации препаратов.
С рифампицином:при сочетанном применении зидовудина и рифампицинаAUCзидовудина снижается на 48±34 % (клиническая значимость этого изменения неизвестна).
Со ставудином:зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при их одновременном назначении, поэтому ставудин не рекомендуется сочетать с препаратом.
Сочетание комбинированного препарата с потенциально нефротоксичными и миелосупрессивнымилекарственными средствами(такими как пентамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин B, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) повышает риск развития побочных реакций на зидовудин. В случаях, когда такая терапия необходима, повышенное внимание должно быть уделено наблюдению за функцией почек и показателями крови, при необходимости дозы препаратов следует уменьшить.
С особой осторожностью препарат должен применяться в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, кодеином, морфином, метадоном, индометацином, кетопрофеном, напроксеном, оксазепамом, лоразепамом, циметидином, клофибратом, дапсоном, инозин пранобексом, поскольку они нарушают его метаболизм за счет конкурентного ингибирования глюкуронирования или непосредственного подавления микросомального окисления в печени.