Фармакодинамика
Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно угнетает активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент необходим для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.Антиандрогенная терапия, например применение агонистов люлиберина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения. Концентрация простат-специфичного антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.Фармакокинетика
При пероральном применении пролекарство абиратерона ацетат превращается в активный метаболит абиратерон, который и обладает антиандрогенной активностью. Совместный прием с пищей увеличивает всасывание препарата и, следовательно, может увеличивать и сильно изменять воздействие препарата, поэтому абиратерон следует принимать натощак. Препарат хорошо связывается с белками (> 99%) и метаболизируется в печени с участием CYP3A4 и SULT2A1 в неактивные метаболиты. Абиратерон выводится с калом (~ 88%) и мочой (~ 5%). Конечный период полувыведения составляет 12 ± 5 часов.Показания
В комбинации с преднизолоном для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел. МКБ-10II.C76-C80.C79 Вторичное злокачественное новообразование других локализаций
II.C60-C63.C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
Противопоказания
- тяжелое нарушение функции печени; - детский и подростковый возраст до 18 лет; - повышенная чувствительность к абиратерону.С осторожностью
- пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении у данной категории пациентов отсутствуют.- пациенты, состояние которых может ухудшаться при повышении АД или развитии гипокалиемии, например, при сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии; при фракции выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA; - дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозогалактозная мальабсорбция;- пациенты с избыточной продукцией минералокортикоидов;- пациенты с надпочечниковой недостаточностью.Беременность и лактация
Категория действия на плод по FDA - N.Абиратерон не предназначен для применения у женщин. Данных о применении препарата у беременных женщин нет. Абиратерон противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли препарат или его метаболиты с молоком.Для предотвращения случайного воздействия, беременные женщины или женщины детородного возраста не должны работать с абиратероном без перчаток.Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. В период лечения необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.Способ применения и дозы
Предназначен для приема внутрь.В составе комбинированной терапии с преднизоном или преднизолоном в низких дозах рекомендуемая суточная доза абиратерона - 1 г (4 табл. по 250 мг) 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Абиратерон нельзя принимать с пищей. В течение 1 часа после приема препарата не рекомендуется прием пищи.При пропуске очередной суточной дозы абиратерона или преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.Побочные эффекты
Наиболее часто: периферические отеки, гипокалиемия, артериальная гипертензия и инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны печени: гепатотоксичность, сопровождавшаяся повышением активности АЛТ, ACT и общего билирубина (механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неизвестен).
Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность функции надпочечников.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия; часто - гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - сердечная недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - переломы (за исключением патологических переломов).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия.
Общие нарушения: очень часто - периферические отеки.
Передозировка
Данные о передозировке абиратероном ограничены. Специфического антидота нет. В случае передозировки прием препарата следует прекратить и проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.
Взаимодействие
Прием препарата одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность препарата, принятого с пищей, не установлена, поэтому совместный прием недопустим.
Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон у пациентов, получающих препараты, которые метаболизируются при участии CYP2D6, особенно это касается лекарственных средств с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов, в т.ч. декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола.
На основании данных in vitro абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Необходима осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторов (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).
Отсутствуют клинические данные по применению абиратерона с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (например, с паклитакселом и репаглидином).