Агалсидаза бета

Фармакодинамика

Средство для ферментозаместительной терапии при болезни Фабри. Агальсидаза бета - рекомбинантная человеческая альфа-галактозидаза А - фермент, в котором последовательность аминокислот такая же, как в эндогенном ферменте. Получают с применением технологии рекомбинантной ДНК на клетках китайского хомяка.

Болезнь Фабри является гетерогенным и полисистемным заболеванием, характеризующимся недостаточностью альфа-галактозидазы - лизосомальной гидролазы, которая катализирует гидролиз гликосфинголипидов, в частности глоботриаосилцерамида.

Снижение или отсутствие активности альфа-галактозидазы вызывает накопление GL-3 в лизосомах многих типов клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки, что в конечном счете приводит к опасным для жизни клиническим проявлениям в результате поражений почек, сердца и сосудов мозга.

После в/в введения агалсидаза бета быстро удаляется из системного кровотока и захватывается сосудистым эндотелием и паренхиматозными клетками, включаясь в лизосомы, вероятно, через маннозо-6-фосфатные, маннозные и асиалогликопротеиновые рецепторы.

Ферментозаместительная терапия направлена на восстановление уровня ферментативной активности, достаточного для того, чтобы удалить накапливающийся в тканях органов субстрат, таким образом, предотвращая, стабилизируя или полностью восстанавливая прогрессирующее снижение функции этих органов, прежде чем разовьются необратимые изменения.

Фармакокинетика

После в/в введения агалсидазы бета взрослым в дозе 0,3, 1 и 3 мг/кг значения AUC ("areaunderthecurve" - "площадь под кривой") увеличиваются пропорционально дозе за счет уменьшения клиренса, что указывает на клиренс насыщения.

Полувыведение является дозозависимой величиной и составляет от 45 до 100 мин. После в/в инфузии агалсидазы бета взрослым в течение приблизительно 300 мин в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели средние значения Cmax составляли от 2000 до 3500 нг/мл, в то время как значения AUC_в/в составляли от 370 до 780 мкг·мин/мл. Vss составлял 8,3-40,8 л, плазменный клиренс - 119-345 мл/мин, а среднее полувыведение - 80-120 мин.

У детей масса тела не оказывает влияния на клиренс агалсидазы. Исходный клиренс составляет 77 мл/мин, полувыведение - 55 мин. После сероконверсии IgG клиренс уменьшается до 35 мл/мин, и полувыведение увеличивается до 240 мин. Общий эффект этих изменений после сероконверсии состоит в 2-3-кратном усилении действия.

Агалсидаза бета является белком, поэтому полагают, что ее метаболизм осуществляется путем пептидного гидролиза. Соответственно, влияние нарушений функции печени на фармакокинетику агалсидазы бета в клинически значимой степени маловероятно. Считают, что выведение через почки составляет незначительную часть клиренса агалсидазы бета.

Показания

Длительная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (недостаточность альфа-галактозидазы А).

IV.E70-E90.E75.2   Другие сфинголипидозы

Противопоказания

Повышенная чувствительность (анафилактическая реакция) к действующему веществу или любому ингредиенту препарата.

С осторожностью

Безопасность применения агалсидазы бета у детей не установлена. У пациентов с нарушениями сердечной деятельности возможна предрасположенность к более высокому риску развития тяжелых осложнений инфузионных реакций. Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Беременность и лактация

Категория действия на плод по FDA - B.

Агалсидазу бета не следует применять во время беременности, кроме случаев явной необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли агалсиадза бета с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для грудного ребенка.

Способ применения и дозы

Лечение болезни Фабри должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов с болезнью Фабри или другими врожденными метаболическими заболеваниями.

Рекомендуемая доза препарата составляет 1 мг/кг каждые 2 недели в виде в/в инфузии. Скорость инфузии зависит от массы тела пациента. Длительность лечения определяется индивидуально.

В клинических исследованиях применялись альтернативные режимы дозирования. В одном из исследований было установлено, что после применения начальной дозы 1 мг/кг каждые 2 недели в течение 6 месяцев применение дозы 0,3 мг/кг каждые 2 недели может обеспечить поддержание клиренса GL-3 в определенных типах клеток у некоторых пациентов, однако значение этих данных в отдаленном периоде не установлено.

С целью уменьшения потенциальной возможности развития реакций, связанных с инфузией, начальная скорость инфузии не должна превышать 0,25 мг/мин (15 мг/ч).

После установления толерантности при проведении последующих инфузий скорость инфузии можно постепенно увеличить.

У пациентов с почечной недостаточностью и у детей в возрасте 8-16 лет коррекция дозы не требуется.

Побочные эффекты

Инфузионные реакции. Инфузионные реакции тяжелого течения отмечаются редко и проявляются в виде лихорадки, озноба, тахикардии, тошноты, рвоты, крапивницы, ангионевротического отека. Обычно такие реакции развиваются в первые 2-4 месяца после начала терапии препаратом. Со временем их частота и выраженность уменьшаются. Реакции, связанные с введением препарата, и усиление болевых ощущений у детей развивались более часто.

Наиболее серьезные реакции: аллергические и анафилактические реакции.

Общие реакции: озноб, повышение температуры тела, чувство жара или холода, приливы, боли в конечностях, боли в грудной клетке, ощущение комка в горле, периферические отеки, боли в спине, бледность, отек лица, миалгия, мышечные спазмы.

Инфекции: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, синусит, назофарингит, ринит, фарингит, грибковые инфекции, вирусные инфекции, локальные инфекции.

Со стороны дыхательной системы: одышка, чувство заложенности носа, застойные явления в органах дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, зубная боль, сухость во рту.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, парестезии, слабость, головокружение, сонливость, чувство жжения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, тахикардия, артериальная гипотензия, брадикардия, истончение стенки желудочка.