Алемтузумаб

Фармакодинамика

Генно-инженерные гуманизированные κ-моноклональные антитела (IgG₁). Связывание с гликопротеином CD52, не подверженным модуляции и экспрессируемым на поверхности нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитов, большинства моноцитов, макрофагов, NK-клеток, некоторых субпопуляций (менее 5%) гранулоцитов и клеток костного мозга (в том числе некоторых CD34⁺-клеток), в различной степени экспрессирующих CD52. Антителоопосредованный лизис лимфоцитов, обусловленный фиксацией комплемента и антителозависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Связь с клетками лимфоидной ткани и системы мононуклеарных фагоцитов. Не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

Фармакокинетика

При однократных внутривенных введениях препарата в дозе 7,5, 24 и 75 мг C_max и AUC пропорциональны дозе. Полувыведение - 23-30 ч. При внутривенном введении в дозе 30 мг 3 раза в неделю пиковый и последующие уровни препарата увеличиваются в первые недели лечения, а затем, приблизительно к 6-й неделе, достигают равновесной концентрации. Увеличение содержания в сыворотке соответствует значительному уменьшению лимфоцитоза, обусловленному опухолевым процессом. У больных с исходным количеством лимфоцитов более 30 × 10⁹/л пиковая и последующая концентрация препарата в первые 4-5 недель лечения существенно ниже, чем у больных с числом лимфоцитов менее 30 × 10⁹/л, что свидетельствует о накоплении препарата в малигнизированных лимфоцитах. При уменьшении степени лимфоцитоза этот пул элиминируется, что приводит к увеличению C_min и C_max препарата в плазме. Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств, вероятно, обусловлена различием опухолевой массы.

Показания

Хронический лимфобластный лейкоз (В-клеточный, резистентный к алкилирующим агентам и флударабину, в качестве терапии третьей линии).

II.C81-C96.C91.1   Хронический лимфоцитарный лейкоз

Противопоказания

Острые системные инфекции (до выздоровления, после чего можно возобновить лечение алемтузумабом).

Иммунодефицитные состояния (повышенный риск оппортунистических инфекций у больных со СПИДом).

Гиперчувствительность (I тип) или анафилактические реакции на алемтузумаб, другие моноклональные АТ или любой из его компонентов в анамнезе.

Сопутствующие онкологические заболевания, требующие лечения.

Беременность, кормление грудью.

С осторожностью

При аутоиммунной цитопении или аплазии костного мозга, миелосупрессии, ветряной оспе или опоясывающем герпесе, ИБС, цитотоксической или лучевой терапии в анамнезе, одновременном приеме антигипертензивных средств, почечной и печеночной недостаточности.

Беременность и лактация

Противопоказан во время беременности и лактации. Рекомендовано прекратить грудное кормление во время лечения алемтузумабом и в течение 3 мес после его последнего введения. Беременным запрещено работать с препаратом!

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом и в течение 6 мес после его прекращения рекомендуют использовать контрацептивы.

Способ применения и дозы

Хронический лимфобластный лейкоз (В-клеточный, резистентный к алкилирующим агентам и флударабину, в качестве терапии третьей линии).

Начальная терапия: внутривенно в виде 2-часовой инфузии по 3 мг/сут. При хорошей переносимости (токсичность менее II степени) суточную дозу можно увеличить до 10 мг. При хорошей переносимости дозы, составляющей 10 мг/сут, можно начинать поддерживающую терапию.

Поддерживающая терапия: внутривенно по 30 мг/сут через день 3 раза в неделю в течение 12 недель (не более).

У большинства пациентов повышение дозы занимает 3-7 дней. Необходимо увеличить дозу до поддерживающей.

Если при хроническом лимфобластном лейкозе используют алемтузумаб (по 30 мг 2 раза в неделю в течение 12 недель) во время консолидации ремиссии, достигнутой благодаря применению флударабина или его комбинации с циклофосфамидом, возрастает вероятность молекулярной ремиссии в периферической крови по сравнению с наблюдением (р = 0,048) и безрецидивная выживаемость повышается до 24,7 мес (р = 0,036), при этом значительно чаще развиваются тяжелые инфекции (угрожающий жизни аспергиллез легких - 9,1%, рецидив ЦМВ-инфекции - 36,4%, туберкулез легких - 9,1% и опоясывающий герпес - 9,1%).

Побочные эффекты

Возникают у 80% больных и более, чаще всего - в течение 1-й недели лечения; развитие тяжелой токсичности требует отмены алемтузумаба.

Система крови (тяжелая гематологическая токсичность требует отмены алемтузумаба): анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, гранулоцитопения, лейкопения, лимфопения, пурпура, аплазия костного мозга, ДВС-синдром, аутоиммунная анемия.

Есть сообщения о развитии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с летальным исходом у одного больного.

Преходящая нейтропения III-IV степени (менее 1 × 10⁹/л) очень часто возникает на 5-8 неделе после начала лечения.

Преходящая тромбоцитопения III-IV степени (менее 50 × 10⁹/л) очень часто возникает в течение первых 2 недель лечения, регрессируя в дальнейшем у большинства больных.

Вероятность фатальной миелосупрессии невелика при использовании в рекомендуемых дозах и повышается с увеличением дозы.

Выраженное снижение количества лимфоцитов при использовании препарата может быть длительным и возникает у всех больных. Число CD4⁺- и CD8⁺-лимфоцитов начинает увеличиваться после прекращения лечения, но может не возвращаться к исходному показателю в течение года и более.

Сердечно-сосудистая система: гипертензия, гипотензия, тахикардия, ангиоспазм, гиперемия лица, сердцебиение, ишемия периферических сосудов, брадикардия.

Дыхательная система: ринит, диспноэ, кашель, гипоксия, кровохарканье, раздражение глотки, плевральный выпот, ослабление дыхания, затруднение дыхания.

Пищеварительная система: тошнота, рвота, боли в животе, анорексия, стоматит, язвенный стоматит, мукозит, фарингит, диарея, диспепсия, запор, желудочно-кишечные кровотечения, нарушение функций печени, метеоризм, гастроэнтерит, сухость во рту, язвенное поражение слизистых оболочек ЖКТ.

Другие: инфузионные реакции, периферические и периорбитальные отеки, боли в спине, миалгии, оссалгии, повышенная потливость, носовые кровотечения, гриппоподобный синдром, гипонатриемия, гипокальциемия, гипокалиемия, дегидратация, жажда, обостренное течение сахарного диабета, лимфомоподобный синдром.