Будесонид + Формотерол
Фармакодинамика
Комбинированное бронхолитическое средство, содержащее отдельно капсулы будесонида и отдельно капсулы формотерола. Будесонид - ингаляционный глюкокортикостероид, в рекомендованных дозах оказывает противовоспалительное действие (имеет меньшую частоту побочных эффектов, чем системные глюкокортикостероиды). Формотерол - селективный агонист бета2-адренергических рецепторов, вызывающий расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей.
Противовоспалительное действие будесонида обусловлено несколькими факторами.
1. Препарат индуцирует синтез липокортина, угнетающего активность фосфолипазы А2. Ингибирование опосредуемого фосфолипазой А2 гидролиза мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. Нарушение образования арахидоновой кислоты фактически означает угнетение синтеза простагландинов, так как арахидоновая кислота - субстрат для дальнейшего метаболизма по циклооксигеназному пути, а также и по липооксигеназному пути с соответствующим ингибированием синтеза лейкотриенов.
2. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов усиливается их способностью тормозить экспрессию генов циклооксигеназы-2, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е2 и I2.
3. Будесонид тормозит экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, нарушая проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления.
Добавление формотерола к будесониду уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает функцию бронхов и уменьшает частоту обострений заболевания. Влияние на функцию бронхов соответствует таковому комбинации монопрепаратов будесонида и формотерола и превышает действие одного будесонида. Препарат обладает хорошей переносимостью.
Фармакокинетика
Предварительная ингаляция бета-адреностимуляторов (формотерол) расширяет бронхи, улучшает поступление будесонида в дыхательные пути и усиливает его терапевтический эффект. Поэтому поддерживающая терапия бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких проводится следующим образом: сначала осуществляется ингаляция формотерола; затем ингаляция будесонида.
Бронхолитическое действие наступает быстро, в течение 1-3 минут после ингаляции, и сохраняется в течение 12 часов после ингаляции разовой дозы. Концентрация будесонида в легких после ингаляции - 32-44% от доставленной дозы. Системная биодоступность - 49% от доставленной дозы. Ингалируемый формотерол быстро абсорбируется, концентрация формотерола в легких после ингаляции - 28-49% от доставленной дозы. Системная биодоступность - 61% от доставленной дозы. Будесонид метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP3A4.
Будесонид подвергается интенсивному метаболизму (около 90%) при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов, обладающих низкой глюкокортикостероидной активностью. Основная часть дозы формотерола подвергается метаболизму в печени и затем выводится почками (8-13% доставленной дозы формотерола выводится в неизмененном состоянии).
Показания
Бронхиальная астма (недостаточно контролируемая приемом ингаляционных глюкокортикостероидов и бета2-адреностимуляторов короткого действия или адекватно контролируемая ингаляционными глюкокортикостероидами и бета2-адреностимуляторами длительного действия).
Хроническая обструктивная болезнь легких (симптоматическая терапия у пациентов с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких и с повторяющимися обострениями в анамнезе, при наличии выраженных симптомов заболевания, несмотря на терапию бронходилататорами длительного действия).
МКБ-10X.J40-J47.J45 Астма
X.J40-J47.J44 Другая хроническая обструктивная легочная болезнь
Противопоказания
Гиперчувствительность к будесониду, формотеролу или лактозе. Детский возраст (до 6 лет).С осторожностью
Беременность, кормление грудью, туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет
, неконтролируемая гипокалиемия, гипертрофическая кардиомиопатия, тяжелая артериальная гипертензия, аневризма, ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, удлиненный интервал QT.
Беременность и лактация
Комбинация "будесонид + формотерол": категория рекомендаций FoodandDrugAdministration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) не определена. Адекватные и хорошо контролируемые исследования на человеке не проводились.
Формотерол: рекомендации FoodandDrugAdministration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) категории С. В исследованиях на кроликах при приеме формотерола внутрь в дозах, в 7000-11 000 раз превышающих дозы, рекомендуемые для лечения людей, отмечено увеличение случаев кист печени у плода. В исследованиях на крысах ингаляции формотерола в дозе 0,004-1,2 мг/кг не оказывал нежелательного воздействия на плод, но сопровождался увеличением вероятности тахикардии у матери. При системном применении бета2-адреномиметики снижают сократительную активность матки и могут вызвать задержку родов, при ингаляционном применении этот эффект маловероятен.
Будесонид: рекомендации FoodandDrugAdministration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) категории С. Средство выбора во время беременности в США в связи с большим клиническим опытом его использования. Стандартные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, как правило, не вызывают нарушений со стороны плода. Адекватные и хорошо контролируемые исследования на человеке не проводились. В фармакологических дозах могут вызвать плацентарную недостаточность, дефицит массы тела плода, мертворождение. Тератогенный эффект не подтвержден. Исследования на животных выявили увеличение частоты расщелины неба, плацентарной недостаточности, спонтанных абортов и задержки внутриутробного развития плода. У новорожденных, чьи матери получали ингаляционные глюкокортикостероиды во время беременности, необходимо исключить надпочечниковую недостаточность.
Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Однако аналоги данных средств проникают в грудное молоко.
Способ применения и дозы
Ингаляционно. Только с помощью специального устройства - аэролайзера, который входит в комплект упаковки. Подбор дозы производится индивидуально и зависит от тяжести заболевания.
Доза формотерола для регулярной поддерживающей терапии - 12-24 мкг (содержимое 1-2 капсул) 2 раза в сутки. Не следует превышать максимальную рекомендованную дозу препарата для взрослых (48 мкг в сутки). Учитывая, что максимальная суточная доза формотерола составляет 48 мкг, при необходимости дополнительно можно применить 12-24 мкг в сутки для облегчения симптомов бронхиальной астмы.
Будесонид. Минимальная доза препарата в одной капсуле составляет 200 мкг. Препарат не может использоваться, если требуется применение однократной дозы менее 200 мкг. Взрослые пациенты с легкой формой бронхиальной астмы могут начать лечение в минимальной эффективной дозе, составляющей 200 мкг в день. Поддерживающая доза будесонида для взрослых пациентов - 400-800 мкг в сутки в 2 приема (по 200-400 мкг 2 раза в сутки).
При обострении бронхиальной астмы во время перевода с пероральных глюкокортикостероидов на ингаляционные или при снижении дозы пероральных глюкокортикостероидов будесонид можно назначать в дозе 1600 мкг в сутки в 2-4 приема.
Дети старше 6 лет
Доза формотерола для регулярной поддерживающей терапии составляет 12 мкг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендуемая доза препарата - 24 мкг в сутки.
В связи с отсутствием клинического опыта у детей младше 6 лет будесонид не следует применять в этой возрастной группе.
Лечение детей с легкой формой бронхиальной астмы может начинаться с дозы 200 мкг в сутки.
Доза будесонида для регулярной поддерживающей терапии составляет 100-200 мкг 2 раза в сутки. В случае необходимости дозу будесонида можно повышать до максимальной - 800 мкг в сутки.
Побочные эффекты
Головная боль, тахикардия, тремор, кандидоз и раздражение слизистой оболочки ротоглотки, кашель, хрипота. Судороги мышц, возбуждение, беспокойство, тошнота, головокружение, нарушения сна. Экзантема, крапивница, зуд, бронхоспазм.
Будесонид - депрессия, нарушение поведения (главным образом у детей), системные побочные эффекты глюкокортикостероидов (подавление функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта и повышение внутриглазного давления), реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного типов (в т.ч. дерматит, ангионевротический отек и бронхоспазм), появление кровоподтеков и "синяков".
Формотерол - стенокардия, гипергликемия, изменение вкуса, лабильность артериального давления, парадоксальный бронхоспазм, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия.
Передозировка
Симптомы: тремор, головная боль, сердцебиение и тахикардия, снижение артериального давления, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия. При длительном приеме чрезмерных доз - системное действие глюкокортикостероидов (гиперкортицизм и подавление функции надпочечников). Лечение: симптоматическое.Взаимодействие
Кетоконазол: значительное увеличение концентрации будесонида в плазме.
Блокаторы бета-адренергических рецепторов (в т.ч. в виде глазных капель): ослабление действия формотерола.
Хинидин: повышение риска развития удлинения интервала QT и желудочковых аритмий.
Дизопирамид: повышение риска развития удлинения интервала QT и желудочковых аритмий.
Прокаинамид: повышение риска развития удлинения интервала QT и желудочковых аритмий.
Фенотиазины: повышение риска развития удлинения интервала QT и желудочковых аритмий.
Антигистаминные лекарственные средства (терфенадин): повышение риска развития удлинения интервала QT и желудочковых аритмий.
Ингибиторы моноаминоксидазы и трициклические антидепрессанты: повышение риска развития удлинения интервала QT и желудочковых аритмий.
Допамин: снижение переносимости бета2-адреностимуляторов миокардом.
Левотироксин натрия: снижение переносимости бета2-адреностимуляторов миокардом.
Окситоцин: снижение переносимости бета2-адреностимуляторов миокардом.
Этанол: снижение переносимости бета2-адреностимуляторов миокардом.
Ингибиторы моноаминоксидазы: увеличение риска повышения артериального давления.
Фуразолидон: увеличение риска повышения артериального давления.
Прокарбазин: увеличение риска повышения артериального давления.
Галогенсодержащие углеводородные лекарственные средства для общей анестезии: повышение риска развития аритмий.
Другие бета-адреностимуляторы усиливают выраженность побочных эффектов формотерола.
Производные ксантина: увеличение риска развития гипокалиемии.
МКС: увеличение риска развития гипокалиемии.
Диуретики: увеличение риска развития гипокалиемии.
Сердечные гликозиды: увеличение риска развития гипокалиемии.