Фармакодинамика
Синтетический антибиотик из группы карбапенемов широкого спектра действия, близкий по структуре к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем in vitro активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.
Дорипенем оказывает бактерицидное действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки бактерий. Он инактивирует большое число важных пенициллин-связывающих белков, что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении пенициллин-связывающих белков Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с пенициллин-связывающим белком, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.
Опыты in vitro показали, что дорипенем уменьшает активность других антибиотиков незначительно, другие антибиотики не уменьшают активность дорипенема. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.
Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают инактивацию препарата мутантными или приобретенными ферментами, гидролизующими карбапенемы, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выброс дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположительные и грамотрицательными бактерии; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.
Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень важно наличие информации о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случаях необходимости следует обратиться за консультацией к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что целесообразность применения конкретного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.
Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); аэробных грамотрицательных бактерий: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Shigella spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, Clostridium spp., Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Suterella wadsworthia.
Устойчивы аэробные грамположительные бактерии: стафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; аэробные грамотрицательные бактерии: Stenotrophomonas maltophila; приобретенную резистентность могут иметь и Burkholderia cepacia.
Фармакокинетика
После часовой инфузии 500 мг препарата Cmax 23±6,6 мкг/мл. AUC∞ 36,3±8,8 мкг×ч/мл (у пациентов с легкой, средней и тяжелой хронической почечной недостаточностью увеличивается в 1,6; 2,8 и 5,1 раза соответственно; у пожилых увеличивается на 49 %; у женщин на 13 % и выше). В диапазоне доз 500 мг-1 г фармакокинетика линейна. Средний Vd 16,8 л. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Связь с белками плазмы 8,1 %. Биотрансформация преимущественно дегидропептидазой I. Период полувыведения - 1 ч. Плазменный клиренс 15,9 л/ч, почечный - 10,3 л/ч. Элиминация почками - 70 % в неизмененном виде, 15 % в виде метаболита; кишечником - менее 1 %. Выводится при гемодиализе.
Показания
Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких; осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит, в том числе с сопутствующей бактериемией.
МКБ-10I.A30-A49.A41 Другая септицемия
I.A30-A49.A40 Стрептококковая септицемия
X.J10-J18.J15.1 Пневмония, вызванная Pseudomonas (синегнойной палочкой)
X.J10-J18.J15 Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках
X.J10-J18.J14 Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева-Пфейффера]
X.J10-J18.J13 Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae
XI.K80-K87.K81.1 Хронический холецистит
XI.K80-K87.K81.0 Острый холецистит
XIV.N10-N16.N11 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит
XIV.N10-N16.N10 Острый тубулоинтерстициальный нефрит
XI.K65-K67.K65.0 Острый перитонит
XI.K80-K87.K83.0 Холангит
Противопоказания
Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к дорипенему; повышенная чувствительность к другим препаратам группы карбапенемов, а также к бета-лактамным антибиотикам, период кормления грудью.
С осторожностью
У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, иногда с летальным исходом, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо подробно расспросить о том, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение глюкокортикостероидов и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, внутривенное введение жидкостей, а также при необходимости - введение антигистаминных препаратов и поддержание проходимости дыхательных путей.
Беременность и лактация
Рекомендации FDA категории D. Качественные и хорошо контролируемые исследования на человеке и животных не проводились. Применение противопоказано.
Проникает в грудное молоко. Применение противопоказано.
Способ применения и дозы
Вводят внутривенно в виде инфузии. Разовая доза - 500 мг. Интервал между введениями - 8 ч. Длительность терапии составляет 5-14 дней.
У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от ≥ 30 до ≤ 50 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от > 10 до < 30 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 12 ч.
Побочные эффекты
Наиболее часто: головная боль (10 %), диарея (9 %) и тошнота (8 %).
Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов; иногда - колит, вызванный Clostridium difficile.
Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.
Аллергические реакции: иногда - анафилактический шок; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны системы кроветворения: иногда - нейтропения, тромбоцитопения.
Прочие: часто - кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.
Передозировка
Симптомы: гематологическая токсичность, вплоть до 3 и 4 степени тяжести. Летальные исходы не описаны.
Лечение: антидот неизвестен; отмена препарата, поддерживающая терапия, возможно, назначение стволовых факторов роста; по возможности вводят аутологичные стволовые клетки.
Взаимодействие
Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за секрецию почечными канальцами и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75 % и период полувыведения из плазмы на 53 %. Данная комбинация не рекомендуется.