Финголимод

Фармакодинамика

Средство для лечения рассеянного склероза. Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1Р-рецепторами лимфоцитов 1, 3, и 4 типов и быстро проникает в ЦНС через гематоэнцефалический барьер, связываясь с S1Р-рецепторами нервных клеток 1, 3, и 5 типов. Связывая S1Р-рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме.

Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.

При приеме внутрь абсорбируется ≥ 85 % дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации 12-16 ч). Финголимод абсорбируется медленно и в значительной степени (≥ 85 %). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 500 мкг или 1,25 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию или системную экспозицию финголимода или финголимода фосфата.

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция в клетках крови 86 %). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови < 17 %). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (> 99 %). Связывание финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1,200±260 л).

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата, и за счет окислительной биотрансформации, главным образом посредством изофермента цитохрома Р450 4F2, и последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов церамида финголимода.

После однократного приема внутрь в плазме крови выявлялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23 %), финголимода фосфат (10 %)), неактивные метаболиты (М3 кислый карбоксильный метаболит (8 %), метаболиты церамида М29 (9 %) и М30 (7 %)).

Плазменный клиренс финголимода 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, поэтому значения периода полувыведения близкие.

После приема внутрь около 81 % дозы выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы.

Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению системной экспозиции на 103 % и 29 % для финголимода и финголимода фосфата соответственно. Период полувыведения удлиняется на 50 %.

Показания

Противопоказания

• Беременность.
• Период лактации (грудного вскармливания).
• Повышенная чувствительность к финголимоду.
• Синдром иммунодефицита.
• Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометировааных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом.
• Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез).
• Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базальноклеточного рака кожи.

С осторожностью

Беременность и лактация

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза составляет 500 мкг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Лечение длительное.

Пациентам с атривентрикулярной блокадой высокой степени или с синдромом слабости синусового узла с низкой частотой сердечных сокращений (< 55 ударов в минуту) в покое или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов необходимо обеспечить наблюдение в течение 6 ч после начала лечения для подтверждения хорошей переносимости препарата.

Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом финголимодом.

При прекращении приема необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения финголимода. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема финголимода возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

Побочные эффекты

Инфекции и инвазии: инфекции, вызванные вирусом гриппа; инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, синусит, гастроэнтерит, грибковые инфекции; пневмония.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: депрессия; ухудшение настроения.

Со стороны нервной системы: головная боль; головокружение, парестезии, мигрень.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, боль в глазах; макулярный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: диарея.

Дерматологические реакции: экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Общие нарушения: астения, снижение массы тела.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности АЛТ; повышение активности ГГТ, повышение содержания триглицеридов в крови.

Передозировка

Данных о передозировке препаратом у больных с рассеянным склерозом нет. Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза, в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Взаимодействие

Амиодарон. Поскольку при применении амиодарона возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует назначать вместе с амиодароном.

Атенолол. При применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное 15 % снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения; допустимо сочетанное применение.

Дилтиазем. У пациентов, получавших финголимод вместе дилтиаземом, дополнительного снижения частоты сердечных сокращений не наблюдалось; допустимо сочетанное применение.

Кетоконазол. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к умеренному (в 1,7 раза) повышению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (оценка по системной экспозиции).

Митоксантрон. Необходимо с осторожностью назначать финголимод пациентам, получавшим ранее в течение длительного времени митоксантрон (подавляет иммунную систему).

Прокаинамид. Поскольку при применении прокаинамида возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует назначать вместе с прокаинамидом.

Хинидин. Поскольку при применении хинидина возможно развитие брадиаритмии, финголимод не следует назначать вместе с хинидином.