Фармакодинамика
Синтетический ингибитор активированного фактора X (Ха), антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, усиливает (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не обладает антиагрегационным действием в отношении тромбоцитов. В дозе 2,5 мг не влияет на результаты коагуляционных тестов (АЧТВ, активированное время свертывания, протромбиновое время, международное нормализованное отношение в плазме крови), на время кровотечения или фибринолитическую активность. Не вызывает перекрестных реакций с сывороткой больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией.Фармакокинетика
После подкожного введения полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность 100 %). При однократном подкожном введении 2,5 мг максимальная концентрация 0,34 мг/л обнаруживается через 2 ч. В диапазоне доз 2-8 мг фармакокинетика - линейная. При однократном введении в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дня при увеличении в 1,3 раза значений максимальной концентрации и AUC. Объем распределения ограничен. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени и специфически связывается с белком антитромбином III, причем степень связывания зависит от концентрации вещества в плазме крови (98,6-97 % в диапазоне концентраций 0,5-2 мг/л). Связь с другими белками плазмы, в том числе с тромбоцитарным фактором IV, незначительна. Проникает в молоко крыс (данные о проникновении в молоко кормящей женщины отсутствуют). Окончательная оценка метаболизма фондапаринукса натрия не проведена, но образования активных метаболитов не обнаружено. Период полувыведения - 17 ч, у пожилых - 21 ч. Выводится почками в неизмененном виде (64-77 %). У пациентов старше 75 лет клиренс в 1,2-1,4 раза ниже, чем у пациентов в возрасте моложе 65 лет. При хронической почечной недостаточности плазменный клиренс в 1,2-1,4 раза ниже у больных с незначительно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и в 2 раза ниже при умеренно выраженной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). При тяжелой хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) плазменный клиренс в 5 раз ниже, чем при нормальной функции почек. Период полувыведения при умеренно выраженной почечной недостаточности - 29 ч и 72 ч - при тяжелой. Плазменный клиренс возрастает с массой тела (увеличение 9 % на 10 кг). Фармакокинетические параметры не зависят от пола и расы.Показания
IX.I20-I25.I20.0 Нестабильная стенокардия
IX.I20-I25.I21 Острый инфаркт миокарда
IX.I20-I25.I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
IX.I26-I28.I26 Легочная эмболия
IX.I80-I89.I82 Эмболия и тромбоз других вен
IX.I80-I89.I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены
IX.I80-I89.I82.8 Эмболия и тромбоз других уточненных вен
IX.I95-I99.I99 Другие и неуточненные нарушения системы кровообращения
XIX.S70-S79.S72 Перелом бедренной кости
XIX.T80-T88.T84 Осложнения, связанные с внутренними ортопедическими протезными устройствами, имплантантами и трансплантантами
XIX.T90-T98.T93.1 Последствия перелома бедра
XXI.Z70-Z76.Z74.0 Ограничение способности передвигаться
XXI.Z80-Z99.Z96.6 Наличие ортопедических имплантатов суставов
Противопоказания
Гиперчувствительность, активное клинически значимое кровотечение, острый бактериальный эндокардит, тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), состояния, связанные с опасностью кровотечения (в том числе гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровоизлияние в головной мозг, аневризма сосудов головного мозга, неконтролируемая артериальная гипертензия (увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния), расслаивающая аневризма аорты, диабетическая ретинопатия, повторные неврологические или офтальмологические операции, спинномозговая анестезия (опасность развития гематомы), угрожающий аборт, одновременный прием фибринолитиков, гепарина, гепариноидов или антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, гепарининдуцированная тромбоцитопения типа II (клинический опыт применения отсутствует).С осторожностью
Повышенный риск развития кровотечения (врожденные или приобретенные нарушениях гемостаза, в том числе количество тромбоцитов менее 50 тыс./мкл, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, масса тела менее 50 кг, тяжелая печеночная недостаточность, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, состояние после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций, пожилой возраст, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), возраст до 18 лет, пациенты старше 75 лет, беременность, период лактации. Не рекомендуется использование фондапаринукса натрия непосредственно перед проведением и во время проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.Беременность и лактация
Рекомендации по FDA - категория В. Не следует применять при беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Неизвестно, выделяется ли фондапаринукс натрия с грудным молоком у человека.
Способ применения и дозы
Подкожно (глубоко) 2,5 мг 1 раз в день после операции. Начальную дозу вводят через 6 ч после завершения операции, при условии полного гемостаза. Курс лечения - 5-9 дней.
Следует строго придерживаться времени первого введения препарата у больных старше 75 лет, и/или массой тела менее 50 кг, и/или с умеренно ограниченной функцией почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин).
Введение препарата проводят в положении больного "лежа". Местами введения являются попеременно левая и правая антеролатеральная и левая и правая постеролатеральная стенка живота. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырек воздуха из предварительного наполненного шприца перед инъекцией. Игла должна вводиться во всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцем; складку кожи не разжимают в течение всего введения.
Внутривенное введение (1 доза только у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST)
Вводится непосредственно в катетер или с использованием мини-контейнеров с 0,9 % раствором натрия хлорида (25 или 50 мл), в котором предварительно разводится препарат. Во избежание потери препарата не следует перед инъекцией удалять пузырьки воздуха из шприца. После инъекции катетер промыть достаточным количеством физиологического раствора для обеспечения доставки полной дозы препарата. При введении с использованием мини-контейнеров инфузия должна проводиться 1-2 мин.
Побочные эффекты
Со стороны свертывающей системы крови: кровотечение.
Со стороны организма в целом: усталость, слабость, повышение температуры, понижение АД, головокружение, головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, диспепсия, боли в животе.
Со стороны лабораторных показателей: снижение числа тромбоцитов, повышение активности печеночных ферментов.
Местные реакции: слабое раздражение кожи, боль, экхимоз, гематома, гиперемия.
Прочие: сукровичное отделяемое из послеоперационной раны, отек, кожная сыпь или зуд, аллергические реакции.
Эти побочные явления могут быть также следствием перенесенного оперативного вмешательства.
Передозировка
Симптомы: кровотечения.
Лечение: отмена препарата, хирургический гемостаз, восполнение кровопотери, переливание свежей плазмы, плазмаферез.
Взаимодействие
Дезирудин, фибринолитики, антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, гепарин, гепариноиды или низкомолекулярные гепарины при совместном применении с фондапаринуксом натрия повышают риск развития кровотечения.