Фармакодинамика
Восстановленная форма фолиевой кислоты, легко метаболизирующаяся в другие восстановленные производные последней (например, тетрагидрофолаты). Является активным метаболитом фолиевой кислоты и необходимым коферментом для синтеза нуклеиновых кислот в цитотоксической терапии. Поскольку этот процесс не требует участия дигидрофолатредуктазы, он не нарушается при блокаде этого фермента антагонистами фолиевой кислоты (ингибиторами дигидрофолатредуктазы), тем самым поддерживая синтез тимидина и пурина и соответственно ДНК, РНК и белка. Может ограничивать воздействие метотрексата на нормальные клетки, конкурируя за транспортные процессы внутри них. При введении в соответствующее время предохраняет костный мозг и клетки ЖКТ от токсического влияния метотрексата, что позволяет использовать метотрексат в более высоких дозах. На нефротоксичность метотрексата влияния не оказывает.
Кальция фолинат часто применяют для биохимической модуляции фторурацила с целью усиления его цитотоксического действия. Фторурацил подавляет тимидилатсинтетазу, ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. Кальция фолинат усиливает ингибирование тимидинсинтетазы, увеличивая внутриклеточный пул фолатов, таким образом стабилизируя комплекс фторурацил-тимидинсинтетаза и повышая его активность. Внутривенное введение кальция фолината назначают для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда данное состояние не может быть скорректировано пероральным применением препарата, например, при полном парентеральном питании и выраженном синдроме мальабсорбции. Также кальция фолинат показан для лечения мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, при невозможности перорального применения препарата.
Фармакокинетика
После внутримышечного введения водного раствора системная биодоступность сравнима с таковой после внутривенного введения. Однако Cmax в плазме крови ниже при внутримышечном введении. Быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (насыщение абсорбции достигается при назначении в дозах более 25 мг). Абсорбция - 97 % при дозе 25 мг, 75 % при дозе 50 мг и 37 % при дозе 100 мг.
Cmax в плазме крови исходного соединения (формилтетрагидрофолиевая кислота, фолиновая кислота) достигается через 10 минут после внутривенного введения. В умеренных количествах проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в печени.
Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат).
Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, которая преимущественно образуется в печени и интерстициальной ткани.
При парентеральном введении период полувыведения составляет 32-35 минут для активной L-формы и 352-485 минут - для неактивной D-формы. Весь период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (после внутривенного и внутримышечного введения). 80-90 % выводится почками (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 5-8 % - через кишечник.
Показания
Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, пириметамин); мегалобластная анемия на фоне дефицита фолиевой кислоты при неэффективности пероральной терапии препаратами фолиевой кислоты (в том числе при синдроме мальабсорбции, недостаточности питания, врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы); рак толстой кишки, включая прямую кишку (в качестве вспомогательной терапии).
МКБ-10II.C15-C26.C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
II.C15-C26.C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
II.C76-C80.C78.5 Вторичное злокачественное новообразование толстого кишечника и прямой кишки
III.D50-D53.D52 Фолиеводефицитная анемия
XIX.T36-T50.T37 Отравление другими противоинфекционными и противопаразитарными средствами системного действия
XIX.T36-T50.T45.1 Отравление противоопухолевыми и иммунодепрессивными препаратами
Противопоказания
Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом цианокобаламина (витамина B12); повышенная чувствительность к кальция фолинату.
С осторожностью
Алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность, детский возраст до 2-х лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).
Беременность и лактация
Контролируемые исследования у человека не проводились. Рекомендован для лечения мегалобластной анемии при беременности. Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Особенности применения у детей не описаны.
Рекомендации FDA категории С.
Способ применения и дозы
Схемы лечения кальция фолинатом зависят от схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, поэтому за необходимой информацией целесообразно обратиться к соответствующему протоколу лечения метотрексатом.
Доза и длительность применения кальция фолината прежде всего зависят от доз и типа терапии метотрексатом, возникновения признаков токсичности и индивидуальных особенностей экскреции метотрексата. Как правило, первая доза кальция фолината составляет 15 мг (6-12 мг/м2), вводимые через 12-24 ч (не позднее 24 ч) после начала инфузии метотрексата. Эту же дозу назначают каждые 6 ч на протяжении 72 ч. После парентерального введения нескольких доз препарата можно заменить применением пероральных форм.
Рекомендуется измерить концентрацию метотрексата в сыворотке крови через 48 ч после начала инфузии и скорректировать режим дозирования в зависимости от его остаточной концентрации.
Цитотоксическая терапия в комбинации с фторурацилом
Применяют различные дозы и схемы применения препарата.
Двухмесячный режим: внутривенная инфузия кальция фолината в дозе 200 мг/м2 в течение 2 ч, с последующим болюсным введением 400 мг/м2 фторурацила и 22-часовой инфузией фторурацила (600 мг/м2) в течение 2-х последовательных дней каждые 2 недели.
Месячный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 вводят внутривенно болюсно или 200-500 мг/м2 инфузионно в течение 2 ч сразу же после внутривенного болюсного введения 425 мг/м2 или 370 мг/м2 фторурацила, на протяжении 5 последовательных дней.
Недельный режим: кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 вводят внутривенно болюсно или 200-500 мг/м2 инфузионно в течение 2 ч и болюсное введение в середине или в конце инфузии кальция фолината 500 мг/м2 фторурацила. При применении комбинации с фторурацилом может потребоваться модификация схемы лечения путем чередования периодов терапии с интервалами без лечения. Это зависит от состояния пациента, клинического ответа и дозы, ограничивающей проявление токсичности, как заявлено в информации по препарату фторурацил. Уменьшение дозы кальция фолината не требуется. Число повторных проведений циклов определяется лечащим врачом. Данных по применению этих комбинаций у детей не имеется.
Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексата, триметоприма, пириметамина)
Передозировка метотрексатом: кальция фолинат вводится в дозе равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее 1 ч после введенной дозы метотрексата, далее препарат вводится по 10 мг/м2 каждые 3 ч до исчезновения признаков токсичности.
Токсичность триметоприма: после прекращения введения триметоприма, кальция фолинат в дозе 3-10 мг в сутки до восстановления показателей клинического анализа крови.
Токсичность пириметамина: в случае применения высоких доз пириметамина или при продолжительном периоде лечения низкими дозами, одновременно следует вводить кальция фолинат в дозе 5-50 мг в сутки, в зависимости от показателей клинического анализа крови.
Терапия должна быть прекращена при количестве лейкоцитов и тромбоцитов крови менее 3,5 тысяч и 100 тысяч соответственно. Также терапию необходимо прекратить при возникновении кровотечения из ЖКТ, тяжелой диареи (более 7 раз в день), эксфолиативного дерматита.
При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 5 мг в сутки (максимум 15 мг в сутки).
Побочные эффекты
Аллергические реакции (анафилактический шок, крапивница) - редко.
Бессонница, тревожность, депрессия при применении высоких доз, повышение частоты возникновения эпилептических приступов - редко.
Тошнота, диспепсия (при применении высоких доз). Лихорадка.
В комбинации с фторурацилом: часто - тошнота, рвота, диарея, дегидратация, требующая немедленной медикаментозной коррекции; токсическое поражение слизистых оболочек.
Передозировка
О последствиях применения значительно большей, чем рекомендуемая, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.
Если произошла передозировка при использовании комбинации фторурацила с кальция фолинатом, необходимо следовать инструкции для фторурацила по проведению необходимых мероприятий.
Взаимодействие
Снижает эффект антагонистов фолиевой кислоты.
Противосудорожные средства, производные гидантоина, барбитураты, примидон - кальция фолинат в высоких дозах может уменьшить противосудорожный эффект этих средств.
Сульфаметоксазол, триметоприм - возможно повышение частоты развития резистентности при лечении пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Фармацевтически несовместим с раствором фторурацила (возможна преципитация).
Фторурацил - усиление терапевтических и токсических эффектов при параллельном применении; несмотря на широкое распространение комбинированных режимов, следует использовать с осторожностью.
Имеются сообщения о несовместимости инъекционных форм кальция фолината с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата при их одновременном применении вследствие образования преципитата или помутнения вводимых растворов.