Фармакодинамика
Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное. Карбоплатин - комплексное металлорганическое соединение, содержащее в составе платину. В точности механизм действия неизвестен. Предполагают, что карбоплатин образует устойчивые связи с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями ДНК и РНК, формируя связи внутри одной нити с изменением пространственной структуры нуклеиновых кислот. Это приводит к нарушению их функции, подавлению биосинтеза и в конечном итоге, гибели клетки. Эффект карбоплатина не зависит от фазы клеточного цикла. Вероятна также стимуляция иммунной системы под действием платины, входящей в состав карбоплатина. Вызывает остановку роста и обратное развитие многих видов опухолей. Регрессия первичных опухолей и метастазов связана с влиянием "платинизации" на иммунную систему организма.Фармакокинетика
После внутривенного введения (300-500 мг/м2), при клиренсе креатинина около 60 мл/мин и выше, концентрация карбоплатина в плазме снижается двухфазно: длительность первой фазы - 1-2 часа, второй - 3-6 часов. Клиренс карбоплатина 4,4 л/ч, объем распределения 16 л, среднее время циркуляции в крови 3,5 часа. Практически не связывается с белками плазмы. Высвобождаемая из карбоплатина платина необратимо соединяется с белками, и ее период полувыведения составляет 5 дней. В печени гидролизуется с образованием активных соединений, которые взаимодействуют с молекулами ДНК. Выводится в основном почками; при значениях клиренса креатинина 60 мл/мин и выше 65 % дозы выводится с мочой в течение 12 часов.Показания
Рак мочевого пузыря (переходно-клеточный, распространенный или метастатический). Рак яичников (эпителиальный). Местнораспространенный рак с поражением фаллопиевых труб или брюшины - в комбинации с паклитакселом. Герминогенные опухоли у мужчин и женщин. Рак легкого мелкоклеточный и немелкоклеточный. Злокачественные новообразования головы и шеи. Рак шейки и тела матки. Рак молочной железы. Саркома мягких тканей. Меланома. Лимфогранулематоз. Неходжкинские лимфомы. Первичные опухоли головного мозга. Саркомы мягких тканей. МКБ-10II.C30-C39.C34 Злокачественное новообразование бронхов и легких
II.C43-C44.C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная
II.C45-C49.C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
II.C50.C50 Злокачественное новообразование молочной железы
II.C51-C58.C53 Злокачественное новообразование шейки матки
II.C51-C58.C54 Злокачественное новообразование тела матки
II.C51-C58.C56 Злокачественное новообразование яичника
II.C60-C63.C62 Злокачественное новообразование яичка
II.C64-C68.C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
Противопоказания
Гиперчувствительность (в том числе к другим препаратам, содержащим платину), клинические признаки кровотечения (в том числе из опухолевой ткани), тяжелые нарушения функции почек, выраженная миелосупрессия.С осторожностью
Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай), нарушения слуха; угнетение костномозгового кроветворения (в том числе на фоне предшествующей лучевой или химиотерапии), поствакцинальный период; детский возраст; возраст старше 65 лет.Беременность и лактация
Противопоказано при беременности. В экспериментальных исследованиях in vivo и in vitro проявляет мутагенные, эмбриотоксические и тератогенные свойства. Категория действия на плод по FDA - D. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.Способ применения и дозы
Для расчета индивидуальных доз карбоплатина используют формулу Калверта:Общая доза, мг =AUC×(СКФ+25),
где AUC - площадь под кривой "концентрация в плазме-время" (мг/мл×мин), СКФ - скорость клубочковой фильтрации (мл/мин).
Возможны следующие режимы лечения карбоплатином:
- внутривенно капельно (в течение 15-60 минут) - по 400 мг/м2 пациентам, ранее не получавшим иммуносупрессивную терапию; по 300-320 мг/м2 пациентам, ранее получавшим иммуносупрессию. Введение повторяют каждые 4 недели.
- внутривенно капельно (в течение 15-60 минут) по 100 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней каждые 4-5 недель.
- внутривенно капельно (в течение 15-60 минут) по 150 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4-х недель, затем - перерыв 6 недель.
Применение у пожилых пациентов
У людей пожилого возраста весьма вероятно снижение почечной фильтрации. Необходимы корректировка режима дозирования и снижение дозы, так как возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг с развитием тромбоцитопении и лейкопении.
Применение у детей
Эффективность и безопасность не изучены. Применять с осторожностью под контролем детского онколога и специалиста в химиотерапии.
Побочные эффекты
Система кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения.Пищеварительная система: тошнота, рвота, стоматит, диарея или запоры, абдоминальные боли, снижение аппетита, нарушение функции печени (повышение активности АСТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови).
Со стороны нервной системы: астения, периферическая полиневропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов), снижение остроты зрения вплоть до полной потери зрения или потери способности различать цвета (улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота), снижение слуха, шум в ушах; длительная терапия может привести к кумулятивной нейротоксичности.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови (острые поражения почек наблюдались редко, риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином).
Со стороны половой системы: азооспермия, аменорея.
Со стороны водно-электролитного баланса: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и гипомагниемия.
Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, снижение артериального давления, анафилактоидные реакции, аллергические реакции в месте введения; редко - эксфолиативный дерматит.
Прочие: изменения вкуса, алопеция, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитическо-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.
Передозировка
Не описана. Предполагают развитие выраженных побочных эффектов. Антидота не существует. Лечение симптоматическое (колониестимулирующие факторы, антибактериальные препараты, гемотрансфузии и трансфузии тромбоцитарной массы).Взаимодействие
Фармацевтически несовместим с солями алюминия (при взаимодействии наблюдается образование осадка, приводящего к снижению эффективности).Усиливает (взаимно) нефротоксичность пропранолола, аминогликозидов, а также эффекты других препаратов, оказывающих нефротоксическое, нейротоксическое, ототоксическое и миелосупрессивное действие.
Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.
Наблюдается перекрестная устойчивость с цисплатином, усиливает вызванное ранее данным препаратом нейротоксическое и ототоксическое действие (наблюдается у 30 % больных).
Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия усиливают депрессию костного мозга (потенцируют нейтропению, тромбоцитопению).