Фармакодинамика
Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное. В организме внутри молекулы кармустина формируется кольцо с образованием иона этиленимониума, который переносит алкильную группу на компоненты клетки. Реагирует с сульфгидрильными, амидными, гидроксильными, карбоксильными и фосфатными группами клеточных нуклеотидов. Угнетает активность ферментов окислительного фосфорилирования, обеспечение синтетических процессов энергией и митоз. Под действием кармустина возникают разрывы в молекуле ДНК, образуются внутри- и межмолекулярные сшивки цепей и нарушается синтез ДНК. Действие кармустина неспецифично, перекрестной устойчивости по отношению к другим алкилирующим агентам нет.Фармакокинетика
После внутривенного введения быстро метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Метаболиты могут сохраняться в плазме крови в течение нескольких суток. Незначительно ионизируется при физиологических значениях рН. Высокорастворим в липидах; в связи с этим проникает через гематоэнцефалический барьер. Не менее 50 % от плазменной концентрации кармустина обнаруживается в спинномозговой жидкости. После внутривенного введения метаболизируется с образованием активных метаболитов - изоцианатов. В течение 96 часов 50-70 % дозы выводится с мочой (менее 1 % в неизмененном виде), около 10 % - с выдыхаемым воздухом, 1 % - с фекалиями. Период полувыведения (биологический) - 15-30 минут, химический - 5 минут. Метаболиты определяют в плазме крови в течение нескольких суток.Показания
Первичные злокачественные опухоли головного мозга (глиобластома, глиома ствола мозга, эпендимома, астроцитома, медуллобластома). Метастазы в головной мозг опухолей различной локализации. Рак желудка. Колоректальный рак. Миеломная болезнь (лечение в комбинации с преднизолоном). Злокачественная меланома кожи (распространенная). Внутривенно по 150 мг/м2 в комбинации с винкристином. Лимфогранулематоз (в составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности). Неходжкинские лимфомы (в составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности). МКБ-10II.C43-C44.C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная
II.C69-C72.C71 Злокачественное новообразование головного мозга
II.C69-C72.C71.6 Злокачественное новообразование мозжечка
II.C69-C72.C71.7 Злокачественное новообразование ствола мозга
II.C81-C96.C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
II.C81-C96.C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжскинская лимфома
II.C81-C96.C83 Диффузная неходжкинская лимфома
II.C81-C96.C84 Периферические и кожные Т-клеточные лимфомы
II.C81-C96.C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
II.C81-C96.C90.0 Множественная миелома
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату; беременность и период грудного вскармливания.С осторожностью
Угнетение функции костного мозга (в том числе на фоне сопутствующей лучевой терапии, особенно при облучении области средостения, или химиотерапии); острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай); при печеночной недостаточности; тяжелом нарушении функции почек; дыхательной недостаточности; у курящих больных (из-за повышенного риска токсического действия на легкие); в детском возрасте (безопасность и эффективность не изучались. Оценить соотношение польза/риск!).Беременность и лактация
Рекомендации FDA категории D. Ввиду потенциальной угрозы для плода женщинам детородного возраста во время лечения кармустином рекомендовано использовать контрацептивы. Контролируемые исследования у человека не проводились. Возможно развитие у плода побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых. Кармустин эмбриотоксичен и канцерогенен при введении кроликам и крысам в дозах, соответствующих рекомендуемым для человека. Рекомендовано избегать использования противоопухолевой, тем более комбинированной химиотерапии при беременности, особенно в I триместре. При наличии показаний необходимо соотносить риск и пользу и принимать во внимание мутагенный, канцерогенный и тератогенный потенциал этих средств.Кормление грудью. Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Ввиду экскреции других противоопухолевых препаратов с молоком и потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка (побочные эффекты, канцерогенность, мутагенность) кормление грудью прекратить.
Способ применения и дозы
Режимы лечения кармустином (устанавливают индивидуально):- внутривенно в дозе 150-200 мг/м2 в виде 1-2-часовой инфузии однократно каждые 6-8 недель.
- внутривенно в дозе 75-100 мг/м2 в виде 1-2-часовой инфузии в 1-й и 2-й дни каждые 6 недель.
- внутривенно в дозе 40 мг/м2 в виде 1-2-часовой инфузии в 1-5-й дни каждые 6 недель.
При сочетании с другими противоопухолевыми лекарственными средствами дозу снижают на 25-50 %.
Дозы для последующих введений подбираются в соответствии с гематологической реакцией на предшествующее лечение.
Если после предшествующей инъекции наименьшее число тромбоцитов было равно 100×109/л и лейкоцитов более 3×109/л вводится 100 % предыдущей дозы, при числе тромбоцитов 25×109/л-75×109/л, лейкоцитов 2×109/л-3×109/л - 70 %; при числе тромбоцитов менее 25×109/л и лейкоцитов менее 2×109/л - 50 % предшествующей дозы.
Применение у пожилых пациентов
Пожилой возраст и связанное с этим нарушение функции почек (вероятно снижение почечной фильтрации) обусловливают повышенную кумуляцию препарата. Разницы в переносимости кармустина пожилыми пациентами не зафиксировано, но может потребоваться корректировка режима дозирования и снижение дозы.
Применение у детей
Препарат применяют с осторожностью в дозах, рекомендуемых для взрослых. У больных детского и раннего подросткового возраста с интракраниальными опухолями после лечения кумулятивными дозами 770-1800 мг/м2 (в комбинации с облучением черепа) в отдаленные сроки (до 15 лет) описан отдаленный фиброз легких. При рентгенографии органов грудной клетки обнаруживают гипоплазию легких со сморщиванием верхних отделов. При сцинтиграфии с препаратами галлия патологические изменения отсутствуют. При компьютерной томографии визуализируют необычный фиброз верхних отделов легких. Нередко отмечают отсроченное снижение функции легких. В редких случаях возможны прогрессирующее течение фиброза легких и летальный исход.
Побочные эффекты
Гематологические: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, стоматит, диарея, потеря аппетита, затруднение глотания.
Со стороны дыхательной системы: пневмонит, фиброз легких. Чаще возникают при назначении высоких суммарных доз (более 1200-1400 мг/м2) или после нескольких циклов терапии (более 5). Симптомы могут быть острыми или стертыми, повреждение легочной ткани - обратимым или необратимым. Зависимость легочной токсичности от дозы неясна. Важные факторы токсичности: предшествующее облучение средостения; параллельное применение циклофосфамида или других проявляющих легочную токсичность препаратов; заболевания легких или курение; снижение жизненной емкости легких до 70 % от нормы и менее.
Со стороны нервной системы: центральная нейротоксичность (головокружение, нарушение походки), энцефаломиелопатия.
Со стороны мочевыводящих путей: нефротоксичность, почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины в крови (свидетельствует о нефротоксичности).
Дерматологические: флебиты, изменение цвета кожи над веной, в которую производилось введение, алопеция, гиперпигментация кожи.
Гиперчувствительность: кожный зуд, высыпания, отек конъюнктивы, снижение артериального давления, тахикардия.
Со стороны репродуктивной системы: супрессия гонад (азооспермия, аменорея), которая может быть необратимой; частота и выраженность повышаются при комбинации с иными алкилирующими агентами.
Канцерогенность (мутагенность): исследования канцерогенности кармустина не проводились, но вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов.
Прочие: гиперемия лица, гепатотоксичность, повышение активности щелочной фосфатазы, АСТ и концентрации билирубина в крови (свидетельствует о гепатотоксичности), нарушение зрительных функций вплоть до необратимой потери зрения (при внутриартериальном введении).
Передозировка
Усиление выраженности побочных эффектов. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое: колониестимулирующие факторы, антибактериальные препараты, гемотрансфузии и трансфузии тромбоцитарной массы; поддержание витальных функций.Взаимодействие
Циметидин - возможно усиление лейкопении и тромбоцитопении.Амфотерицин - возможно усиление накопления кармустина в клетках.
Гидрокарбонат натрия - при смешивании происходит разрушение 27 % кармустина в течение 90 минут.
Гепатотоксичные средства - при одновременном применении повышается риск развития токсических эффектов.
Нефротоксичные средства - усиление нефротоксичности, особенно при нарушении функции почек.