Лефлуномид

Фармакодинамика

Обладает антипролиферативным, иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Биодоступность метаболита М1 - 80 %; жирная пища не влияет на концентрацию в плазме крови. Связь с белками плазмы М1 > 99 %. При хронической почечной недостаточности концентрация свободной фракции М1 повышается вдвое, однако при ревматоидном артрите лишь незначительно выше, чем у здоровых добровольцев. Биотрансформация в М1 и несколько менее активных метаболитов. Несмотря на то что точное место метаболизма не определено, предполагают, что в нем участвуют кишечная стенка и печень. Для М1: период полувыведения - 2 недели, TCmax ~6-12 часов. Элиминация почками (~43 %, преимущественно в виде глюкуронида и оксалатов М1), с фекалиями (~48 %, преимущественно в виде М1). М1 не удаляется при гемодиализе.

Показания

Базисная терапия ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

XIII.M05-M14.M05   Серопозитивный ревматоидный артрит

Противопоказания

Дисплазия костного мозга; тяжелый иммунодефицит, тяжелые или неконтролируемые инфекции; болезни или тяжелое нарушение функции печени.

Серопозитивный вирусный гепатит В или С (возможно повышение риска гепатотоксичности, в редких случаях с тяжелым поражением печени и летальным исходом).

Гиперчувствительность к лефлуномиду или любому компоненту лекарственной формы.

Беременность.

С осторожностью

Заболевания крови в анамнезе, нарушение функции почек.

Беременность и лактация

Вызывает повреждение плода. Применение при беременности противопоказано. Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Не рекомендуется в период кормления грудью.

Рекомендации FDA категории X.

Способ применения и дозы

Ревматоидный артрит: внутрь, начальная доза 100 мг в сутки в течение 3-х дней, затем переходят на поддерживающую терапию 20 мг в сутки. При наличии ответа возможно снижение дозы при поддерживающей терапии до 10 мг в сутки. Максимальная поддерживающая доза 20 мг в сутки.

Псориатический артрит: внутрь, начальная доза 100 мг в сутки в течение 3-х дней, затем переходят на поддерживающую терапию 20 мг в сутки.

Побочные эффекты

Организм в целом: абсцесс, киста, лихорадка, грыжа, недомогание, боль, боль в шее, тазовая боль.

Сердечно-сосудистая система: стенокардия, мигрень, сердцебиение, тахикардия, варикоз вен, васкулит, вазодилатация.

Желудочно-кишечная система: желчнокаменная болезнь, колит, запор, эзофагит, метеоризм, гастрит, гингивит, мелена, кандидоз слизистой оболочки полости рта, фарингит, увеличение слюнных желез, стоматит (или афтозный стоматит), заболевания зубов.

Эндокринная система: сахарный диабет, гипертиреоз.

Кроветворная и лимфатическая системы: анемия (включая железодефицитную анемию), экхимоз.

Метаболизм: повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия, гиперлипидемия, периферический отек.

Скелетно-мышечная система: артроз, некроз кости, костная боль, бурсит, мышечные судороги, миалгия, разрыв сухожилия.

Нервная система: тревога, депрессия, сухость во рту, инсомния, невралгия, неврит, нарушение сна, повышенная потливость, головокружение.

Респираторная система: астма, одышка, носовое кровотечение, заболевания легких.

Кожа и придатки кожи: угри, контактный дерматит, грибковый дерматит, изменение окраски волос и цвета кожи, гематома, простой герпес, опоясывающий герпес, папулезная сыпь, заболевания ногтей, кожные заболевания, кожные узелки, подкожные узелки, язвы кожи.

Органы чувств: нечеткость зрения, катаракта, конъюнктивит, заболевания глаз, извращение вкуса.

Мочеполовая система: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, менструальные расстройства, заболевания предстательной железы, учащение мочеиспускания, вагинальный кандидоз.

Передозировка

Усиление побочных эффектов.

Лечение (стимуляция элиминации): активированный уголь (внутрь или через назогастральный зонд 50 г каждые 6 часов в течение 24-х часов после передозировки), колестирамин (8 г 3 раза в сутки в течение 24-х часов после передозировки), симптоматическая терапия.

Взаимодействие

Активированный уголь, колестирамин - значительное снижение концентрации М1 в плазме крови вследствие подавления абсорбции из ЖКТ.

Вакцины живые вирусные - лефлуномид может вызывать иммуносупрессию; комбинировать не рекомендуется.

Гепатотоксичные средства: абакавир, алдеслейкин, амиодарон, анаболические стероиды, андрогены, аспарагиназа, парацетамол (при длительной высокодозной терапии или острой передозировке), ацитретин, вальпроевая кислота, витамин А при хронической передозировке, галотан, дантролен, дапсон, даунорубицин, дисульфирам, жировые эмульсии (при внутривенном длительном использовании), препараты железа (при передозировке), зидовудин, соединения золота, изониазид, ингибиторы АПФ, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иматиниб, итраконазол, карбамазепин, кармустин, кетоконазол (при приеме внутрь), ламивудин, меркаптопурин, метотрексат, метилдопа, налтрексон (при длительном использовании в высоких дозах), невирапин, никотиновая кислота (при применении в высоких дозах в качестве гиполипидемического средства в лекарственной форме замедленного высвобождения), нилутамид, нитрофураны, нестероидные противовоспалительные препараты, пликамицин, рифампицин, росиглитазон, сульфаметоксазол + триметоприм, сульфаниламиды (при системном применении), тизанидин, толкапон, торемифен, третиноин, фенотиазины, фенитоин, флуконазол, флутамид, цитарабин, эпирубицин, эритромицин, эстрогены, этанол, этионамид, этретинат - возможно повышение частоты побочных эффектов и гепатотоксичности при параллельном применении; описано повышение риска гепатотоксичности при комбинировании лефлуномида (100 мг в сутки, затем 10-20 мг в сутки) с метотрексатом (10-25 мг в неделю в комбинации с фолатом); может потребоваться снижение дозы препаратов.