Летрозол

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство. Является нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде. Ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Торможение активности ароматазы реализуется путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в том числе в тканях эстрогензависимых опухолей.

Отсутствие гестагенной, андрогенной и эстрогенной активности, не влияет на секрецию эндогенных глюкокортикоидов и гормонов щитовидной железы.

Фармакокинетика

Абсорбция быстрая и полная (независимо от приема пищи) и составляет около 99 %. Ежедневный прием пациентками в постменопаузе в дозе 0,1-5 мг в сутки приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме на 75-95 %, сохраняющемуся на протяжении лечения. При длительном лечении кумуляция не отмечена. Фармакокинетика при длительном приеме нелинейная. Стационарная концентрация вещества в плазме крови в 1,5-2 раза выше таковой после однократного приема. Период полувыведения - 48 ч. Элиминация преимущественно почками (около 90 %, из них 6 % в виде неизмененного вещества, 75 % в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой, 9 % в виде двух неопределенных метаболитов) и кишечником. При почечной и печеночной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. Удаляется при гемодиализе.

Показания

Распространенный рак молочной железы, преимущественно у женщин в постменопаузе, в том числе при резистентности к терапии антиэстрогенами.

II.C50.C50   Злокачественное новообразование молочной железы

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, период пременопаузы, детский возраст.

С осторожностью

Тяжелая печеночная и почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

Беременность и лактация

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.

При наступлении беременности во время лечения препаратом необходимо информировать пациентку о потенциальном риске для плода и возможности выкидыша. В опытах in vivo препарат показал эмбрио- и фетотоксичность, тератогенные эффекты.

Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Ввиду потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка во время лечения летрозолом кормление грудью рекомендовано прекратить.

Рекомендации FDA категории D.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно. В качестве продленной адъювантной терапии лечение может продолжаться 5 лет (не дольше). При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы летрозола не требуется.

При печеночной или почечной (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелой печеночной недостаточности (степень тяжести - С по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

Побочные эффекты

Со стороны ЖКТ: тошнота, анорексия, запоры, диарея, рвота, боли или дискомфорт в животе.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, выпотной плеврит, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболии.

Дерматологические: алопеция.

Гиперчувствительность: кожные высыпания, зуд.

Со стороны репродуктивной системы: маточные кровотечения.

Передозировка

Описаны случаи приема больших доз летрозола (до 62,5 мг), но побочные эффекты и передозировка не зарегистрированы.

Специфического антидота нет.

Лечение симптоматическое: промывание желудка, контроль жизненно важных функций организма.

Взаимодействие

Тамоксифен - снижение концентрации летрозола в крови на 38 % без влияния на его эффективность.