Фармакодинамика
Производное метилгидразина, нарушает процессы трансметилирования - перенос метильных радикалов с метионина на транспортную РНК (тРНК). Отсутствие нормально функционирующей тРНК вызывает нарушение синтеза ДНК, РНК и белков (относится к S-фазоспецифичным средствам). Важным компонентом в механизме действия является образование перекиси водорода в результате аутооксигенации. Перекись водорода, взаимодействуя с сульфгидрильными группами тканевых белков, способствует более плотной спирализации молекулы ДНК и затруднению процессов транскрипции. Блокирует активность МАО, что вызывает накопление тирамина и, как следствие, увеличение содержания норадреналина в окончаниях симпатической нервной системы и повышение АД. Частоту ремиссии и пятилетнюю выживаемость повышает комбинированная терапия с использованием других цитостатических препаратов. При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта - развитие вторичных злокачественных опухолей; оказывает сильное канцерогенное, мутагенное, тератогенное действие (наблюдалось при назначении крысам в дозах, в 4-13 раз превышающих максимально рекомендуемую для человека - 6 мг/кг/сут). В лабораторных исследованиях летальная доза составляла у кроликов 150 мг/кг, у мышей 1300 мг/кг. Вызывает дегенеративные изменения половых желез, преждевременное прерывание беременности, нарушает сперматогенез.Фармакокинетика
Быстро и полностью всасывается из ЖКТ, проходит через ГЭБ и плацентарный барьер, обнаруживается в цереброспинальной жидкости, секретируется в грудное молоко. Cmax в плазме достигается через 30-60 мин после приема внутрь. Подвергается биотрансформации в печени и почках, основной активный метаболит - N-изопропилтерефталевая кислота. Период полувыведения - 10 мин. Выводится преимущественно почками (70% экскретируется с мочой за 24 ч, главным образом в виде N-изопропилтерефталевой кислоты, менее 5% - в неизмененном виде) и легкими в виде метана и углекислого газа. При нарушении функции почек наблюдается кумулятивное действие, у больных с анурией, тяжелыми заболеваниями печени (риск развития печеночной прекомы) требуется коррекция дозыПоказания
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), злокачественный ретикулез, гистиоцитарная лимфома, ретикулосаркома, макроглобулинемия Вальденстрема, лимфоцитарная лимфома, болезнь Брилла-Симмерса, неходжкинская лимфома, первичные опухоли головного мозга, рак легкого, меланома, миеломная болезнь, истинная полицитемия, хронический лимфолейкоз. МКБ-10XXI.Z80-Z99.Z85.1 В личном анамнезе злокачественное новообразование трахеи, бронхов и легкого
II.C43-C44.C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная
II.C43-C44.C44 Другие злокачественные новообразования кожи
II.C81-C96.C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
II.C81-C96.C82.9 Фолликулярная неходжкинская лимфома неуточненная
II.C81-C96.C83 Диффузная неходжкинская лимфома
II.C81-C96.C84 Периферические и кожные Т-клеточные лимфомы
II.C81-C96.C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
II.C81-C96.C88.0 Макроглобулинемия Вальденстрема
II.C81-C96.C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
II.C81-C96.C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]
II.C81-C96.C96.3 Истинная гистиоцитарная лимфома
II.D37-D48.D45 Полицитемия истинная
Противопоказания
Гиперчувствительность, сердечная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность, гипоплазия костного мозга, феохромоцитома, беременность, период лактации.С осторожностью
Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: аритмия и другие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, гипертиреоз, сосудистые заболевания головного мозга, параноидная шизофрения и другие состояния, сопровождающиеся повышенной возбудимостью, эпилепсия, алкоголизм, паркинсонизм, ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, хронические вирусные заболевания, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, симпатэктомия в анамнезе, пожилой возраст.
С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.
Беременность и лактация
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA - D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени тяжести токсического действия.
Взрослым: при монотерапии начальная доза составляет 50 мг с последующим ежедневным увеличением на 50 мг до суточной дозы 250-300 мг. Назначают в 1-3 приема ежедневно в течение 15-20 дней или до развития лейкопении и тромбоцитопении. С наступлением терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают до поддерживающей, обычно 150-50 мг/сут. Общая доза на курс лечения чаще всего составляет 4-7 г.
Побочные эффекты
Со стороны органов ЖКТ: анорексия, дисфагия, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея/запор, боль в животе, стоматит, кариес и другие заболевания околозубных тканей, кандидоз полости рта, поражение печени, холестатическая желтуха, кишечная непроходимость, кровотечения.
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, парестезия, периферическая нейропатия, атаксия (редко), возбуждение ЦНС, гипоманиакальные и маниакальные состояния, судороги, галлюцинации, ночные кошмары, утомляемость, астения, спутанность сознания, кома, слабость, усталость; диплопия, нистагм, фотофобия, отек зрительного нерва, внутриглазное кровоизлияние, ослабление слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): гипертонический криз, ортостатическая гипотензия, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния.
Со стороны органов респираторной системы: пневмонит, плеврит, кашель (редко).
Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, болезненное и затрудненное мочеиспускание, гематурия, аменорея, азооспермия.
Со стороны кожных покровов: аллергические реакции (дерматит, зуд, сыпь, крапивница и др.), алопеция, гиперпигментация, ощущение тепла или покраснение лица, пруриго.
Прочие: болевой синдром (боль в спине, в боку, мышцах и суставах), иммуносупрессия (развитие инфекций), повышение температуры, гинекомастия, риск развития злокачественных опухолей.
Передозировка
Симптомы: минимальны в течение 12 ч после приема препарата, достигают максимума через 24-48 ч (сохраняются в течение нескольких дней) - тошнота, рвота, головокружение, галлюцинации, депрессия, судороги, тремор, кома, артериальная гипотензия, тахикардия, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения, нарушение функции печени.
Лечение: индукция рвоты или промывание желудка с последующим применением суспензии активированного угля (при первых симптомах), симптоматическая терапия, мониторинг жизненно важных функций, проведение искусственной вентиляции легких, кислородотерапия, медленное в/в введение диазепама (при признаках стимуляции ЦНС), в/в введение разбавленного раствора сосудосуживающего препарата(при гипотензии и сосудистой недостаточности), купирование симптомов гиперметаболического состояния. При гипертонических кризах - прекращение применения прокарбазина, в/в медленное введение фентоламина в дозе 5 мг (для немедленного снижения АД), снижение температуры тела путем наружного охлаждения. При необходимости - переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.
Взаимодействие
При одновременном применении прокарбазина с барбитуратами, антигистаминными препаратами, опиоидными анальгетиками, антигипертензивными средствам, фенотиазинами возможно потенцирование действия на ЦНС, ортостатическая гипотензия.С пероральными гипогликемическими средствами, инсулином - возможно усиление гипогликемического действия.С противосудорожными средствами, являющимися индукторами микросомальных ферментов печени - повышение риска развития реакций повышенной чувствительности к прокарбазину.При одновременном применении прокарбазина со средствами, обладающими антихолинергической активностью, возможно усиление антихолинергических эффектов.Со средствами, вызывающими миелодепрессию - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.С симпатомиметическими средствами - увеличение продолжительности их действия, усиление кардиостимулирующего и сосудосуживающего эффектов.С антигипертензивными препаратами - потенцирование действия антигипертензивных препаратов.При применении эпинефрина (в т.ч. в составе средств для местной анестезии) у пациентов, получающих прокарбазин, возможно развитие тяжелой артериальной гипертензии, связанной с симпатомиметическими эффектами.При одновременном применении с бромокриптином возможно повышение концентрации пролактина в плазме и снижение эффективности бромокриптина.У пациентов, получающих прокарбазин, при применении гуанетидина, алкалоидов раувольфии возможно резкое высвобождение накопившихся катехоламинов и развитие артериальной гипертензии; декстрометорфана - возможно развитие психического возбуждения, артериальной гипертензии и гиперпирексии; карбамазепина, мапротилина, других ингибиторов МАО - возможны гиперпиретический криз, тяжелые судороги, летальный исход.При одновременном применении с метилдопой возможна повышенная возбудимость, имеются сообщения о появлении головной боли, тяжелой гипертензии, галлюцинаций; с флуоксетином - возможны спутанность сознания, ажитация, двигательное беспокойство, нарушения функций ЖКТ, гиперпирексия, тяжелые судороги, гипертонический криз.У пациентов, получающих прокарбазин, при применении этанола возможны дисульфирамоподобные реакции.Нестероидные противовоспалительные средства повышают риск развития кровотечений.