Рофлумиласт

Фармакодинамика

Противовоспалительный препарат, ингибитор фосфодиэстеразы-4. Действие рофлумиласта направлено на устранение воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких. Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы-4 основного циклического аденозинмонофосфата - метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках, участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным звеном в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. Ингибирование фосфодиэстеразы-4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен, активные формы кислорода, фактора некроза опухоли альфа, интерферон гамма и гранзим В.

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-оксида рофлумиласта. Так как рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы (in vivo), фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта фосфодиэстеразы-4.

После приема внутрь 0,5 мг полная биодоступность рофлумиласта составляет примерно 80 %. Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме обычно достигается через 1 ч после приема (в пределах от 0,5 до 2 ч) натощак.

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99 % и 97 % соответственно. При однократной дозе рофлумиласта 0,5 мг объем распределения составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань.

Рофлумиласт активно метаболизируется, причем реакции проходят в два этапа: этап I (изоферменты системы цитохрома Р450) и этап II (конъюгация).

После кратковременной внутривенной инфузии плазменный клиренс рофлумиласта составляет около 9,6 л/ч. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17 ч и 30 ч соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в сутки. После внутривенного или приема внутрь рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20 % радиоактивности было обнаружено в кале и 70 % в моче, в виде неактивных метаболитов.

Показания

В качестве поддерживающей терапии при лечении хронической обструктивной болезни лёгких тяжелого течения (постбронходилатационный объём форсированного выдоха за первую секунду должен составлять менее 50 % от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

X.J40-J47.J44   Другая хроническая обструктивная легочная болезнь

Противопоказания

• Среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Беременность.
• Период лактации (грудного вскармливания).
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
• Серьезные иммунодефицитные заболевания (в том числе ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия).
• Серьезные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит).
• Рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи).
• Хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 по классификации NYHA.
• Лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт, а также у пациентов, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами).
• Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозно-галактозная мальабсорбция.
• Депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения.

С осторожностью

Беременность и лактация

Противопоказано применение препарата рофлумиласт при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Рекомендации по FDA - категория X.

Способ применения и дозы

Препарат назначают внутрь в дозе 500 мкг 1 раз в сутки.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, боли в животе; нечасто - гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия; редко - гематохезия, запор, повышение активности ГГТ, АСТ.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревожность; редко - нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в том числе завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, вертиго, головокружение; редко - дисгевзия.

Со стороны эндокринной системы: редко - гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение массы тела, снижение аппетита.

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь.

Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность; редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине; редко - увеличение креатинфосфокиназы в крови.

Прочие: нечасто - недомогание, астения, утомляемость.

Передозировка

В ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной пероральной дозы 2,5 мг и однократной дозы 5 мг (в 10 раз больше рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушения работы ЖКТ, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт перитонеальному диализу.

Взаимодействие

Прием индуктора изоферментов системы цитохрома Р450 рифампицина привел к снижению общей ингибирующей активности фосфодиэстеразы-4 примерно на 60 %. Поэтому применение мощных индукторов этой ферментной системы (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8 % общей ингибирующей активности фосфодиэстеразы-4. При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность фосфодиэстеразы-4 увеличилась на 17 %.