Руксолитиниб

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK1 и JAK2, которые способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы. Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки ( STATs ) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.

Фармакокинетика

В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения максимальной концентрации приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95 % или более. Средняя максимальная концентрация и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг.

В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro (в основном, с альбумином) составила приблизительно 97 %. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60 % руксолитиниба в неизмененном виде. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18 % складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74 %) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22 % выводилось через кишечник. Средний период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Показания

Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

II.D37-D48.D47.1   Хроническая миелопролиферативная болезнь

Противопоказания

• Беременность.
• Период лактации (грудного вскармливания).
• Возраст младше 18 лет.
• Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы и глюкозо-галактазной мальабсорбцией, одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Беременность и лактация

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Рекомендации по FDA - категория X.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая начальная доза препарата руксолитиниб составляет 15 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×10⁹/л, и 20 мг 2 раза в сутки для пациентов с количеством тромбоцитов > 200×10⁹/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×10⁹/л составляет 5 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием дозы, которое проводят с осторожностью.

Побочные эффекты

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто - опоясывающий герпес, туберкулез.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, в том числе 3 степени тяжести (> 80 - 65 г/л), тромбоцитопения (1-2 степени тяжести), нейтропения (1-2 степени тяжести), кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру; часто - анемия 4 степени тяжести (< 65 г/л), тромбоцитопения 4 степени тяжести (< 25×10⁹/л) и 3 степени тяжести (50-25×10⁹/л), нейтропения 4 степени тяжести (< 0,5×10⁹/л) и 3 степени тяжести (< 1-0,5×10⁹/л).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия (3-4 степени); часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1-2 степени); часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Передозировка

Симптомы: применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией.

Лечение: при развитии нежелательных реакций, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен. Антидот к руксолитинибу неизвестен.

Взаимодействие

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC препарата на 91 % и удлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6 ч.

В случае применения руксолитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50 %.

За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения числа форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности.

Легкие и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев в течение 4 дней, приводил к увеличению AUC руксолитиниба на 27 %.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в том числе эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови.

Р-гликопротеин и другие транспортеры: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими транспортерами.