Сунитиниб

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов.

Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ), является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms -подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулируюшего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессируюших целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Показана способность сунитиниба ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.

Фармакокинетика

В диапазоне доз 25-100 мг AUC и Cmax пропорциональны дозе. При многократном применении сунитиниб и его основной метаболит кумулируют (концентрация увеличивается в 3-4 и 7-10 соответственно). C_ss - через 10-14 сут. Суммарная концентрация сунитиниба и его метаболита к 14-му дню - 62,9-101 нг/мл (доля последнего 23-37%). T_Cmax - через 6-12 ч (прием пищи не влияет на биодоступность). Связь с белками плазмы 95% (сунитиниб) и 90% (активный метаболит). VD 2230 л. Биотрансформация в печени (изофермент CP3A4 до дезэтилсунитиниба, последний снова метаболизируется изоферментом CYP3A4). Период полувыведения 40-60 ч (сунитиниб) и 80-110 ч (активный метаболит). Cl 34-62 л/ч (у женщин на 30% ниже). Элиминация кишечником (61%) и почками (16%) преимущественно в виде сунитиниба и его активного метаболита.

Показания

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости; распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения; распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами; нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

II.C15-C26.C16   Злокачественное новообразование желудка

II.C15-C26.C17   Злокачественное новообразование тонкого кишечника

II.C15-C26.C25   Злокачественное новообразование поджелудочной железы

II.C64-C68.C64   Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

Противопоказания

Гиперчувствительность, детский возраст, беременность, период кормления грудью.

С осторожностью

Удлинение интервала Q-T в анамнезе, одновременный прием антиаритмических средств, заболевания сердца, предрасполагающие к удлинению интервала Q-T, брадикардия или нарушение электролитного баланса, почечная или печеночная недостаточность, одновременный прием мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4.

Беременность и лактация

Качественные и хорошо контролируемые исследования у человека не проводились. Рекомендации FDA категории D.

У животных приводит к высокой частоте внутриутробной гибели плода и прерыванию беременности. Применение противопоказано. Нет сведений о проникновении в грудное молоко, проникает в молоко животных. Применение противопоказано.

Способ применения и дозы

Принимают внутрь. Доза составляет 25-75 мг/сут. Схема лечения зависит от показаний и клинической ситуации.

Побочные эффекты

Наиболее часто (>20%): усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, астения. У пациентов с солидными опухолями наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией сунитинибом, были усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость вo рту; часто - боль вo рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации.

Дерматологические реакции: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто - алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия; в редких случаях (в большинстве случаев при наличии факторов риска) - миопатия и/или рабдомиолиз в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия; в отдельных случаях - расстройства вкусовой чувствительности, включая агевзию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа "пируэт"; в отдельных случаях - кардиомиопатия вплоть до летального исхода.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение окраски мочи); в отдельных случаях - протеинурия, нефротический синдром; имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли; сообщается о случаях эмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипертиреоз с переходом в гипотиреоз.

Со стороны системы кроветворения: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Аллергические реакции: сообщается о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: в отдельных случаях - серьезные инфекции (на фоне нейтропении или без), часть из которых завершились летальным исходом.

Прочие: очень часто - астения, повышенная утомляемость, повышение активности липазы в сыворотке крови; часто - слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение в сыворотке крови активности КФК и активности амилазы; нечасто - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Передозировка

Не описана.

Взаимодействие

Ингибиторы изофермента CP3A4 - увеличение концентрации сунитиниба в крови, повышение его токсичности. Одновременное применение не рекомендуется. При невозможности избежать данной комбинации дозу сунитиниба снижают, минимальная суточная доза - 37,5 мг.

Индукторы изофермента CP3A4 - снижение концентрации сунитиниба в крови, снижение его эффективности. Одновременное применение не рекомендуется. При невозможности избежать данной комбинации дозу сунитиниба повышают на 12,5 мг, максимальная суточная доза - 87,5 мг.

Непрямые антикоагулянты - риск развития кровотечений, требуется контроль свертываемости крови.