Тофацитиниб

Фармакодинамика

Иммунодепрессант, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. Ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация достигается в течение 0,5-1 ч, быстрым выведением (период полувыведения около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность составляет 74 %. Выведение тофацитиниба примерно на 70 % осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30 % - экскрецией почками в неизменном виде.

Показания

Противопоказания

• Тяжелое нарушение функции печени.
• Инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции).
• Клиренс креатинина менее 40 мл/мин.
• Одновременное применение живых вакцин.
• Следует избегать одновременного применения препарата с биологическими препаратами, такими как ингибиторы фактора некроза опухоли, антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку такая комбинация увеличивает вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции.
• Тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные.
• Беременность (безопасность и эффективность не исследовались).
• Период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Повышенная чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью

При повышенном риске перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе).

У пациентов пожилого возраста в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.

Беременность и лактация

Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения тофацитиниба у беременных женщин не проводились.

Способность тофацитиниба проникать в грудное молоко у человека не изучена. Следует прекратить грудное вскармливание в период терапии тофацитинибом.

Рекомендации по FDA - категория D.

Способ применения и дозы

Внутрь вне зависимости от приема пищи.

Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими базисными противовоспалительными препаратами.

Рекомендованная доза составляет 5 мг 2 раза в сутки. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза в сутки, в зависимости от клинического ответа на терапию.

Побочные эффекты

Инфекции и паразитарные инвазии: очень часто - назофарингит; часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; нечастое - сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редко - туберкулез ЦНС, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулез, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия; нечасто - стеатоз печени.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - парестезия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.

Со стороны системы гемостаза: часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.

Лабораторные и инструментальные показатели: часто - повышение активности ферментов печени, креатинфосфокиназы, повышение концентрации ЛПНП, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации гамма-глютамилтранспептидазы, нарушение функциональных проб печени.

Прочие: часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.

Передозировка

Опыт передозировки при применении тофацитиниба отсутствует. Лечение - симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.

Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95 % от введенной дозы выводится в течение 24 ч.

Взаимодействие

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих равновесную максимальную концентрацию, которая достигается при применении в рекомендуемых терапевтических дозах, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадола у здоровых женщин.

Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг 1 раз в неделю снижало показатели системной экспозиции и максимальной концентрации метотрексата на 10 % и 13 % соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.

У пациентов с ревматоидным артритом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов CYP у пациентов с ревматоидным артритом. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов CYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом.