Верапамил + Трандолаприл

Фармакодинамика

Комбинация веществ оказывает антигипертензивное действие.

Трандолаприл

Трандолаприл подавляет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плазмы крови. Ренин - это фермент, который синтезируется почками и поступает в кровоток, где вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (малоактивный декапептид). Последний превращается под действиемангиотензинпревращающего фермента(пептидилдипептидазы) в ангиотензин II - мощный вазоконстриктор, вызывающий сужение артерий и повышениеАД, а также стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками.

Ингибированиеангиотензинпревращающего ферментаприводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается незначительно, тем не менее может наблюдаться небольшое повышение концентрации калия в сыворотке в сочетании с потерей натрия и воды.

Снижение уровня ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина в плазме крови. Другой функциейангиотензинпревращающего ферментаявляется разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощным сосудорасширяющим свойством, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавлениеангиотензинпревращающего ферментаприводит к повышению циркулирующих и тканевых уровней калликреин-кининов, что способствует расширению сосудов за счет активации системыпростагландинов. Этот механизм, возможно, частично определяет гипотензивное действие ингибиторовангиотензинпревращающего ферментаи является причиной некоторых побочных эффектов.

У больных артериальной гипертензией применение ингибиторовангиотензинпревращающего ферментаприводит к сопоставимому снижениюАДв положении "сидя" и "стоя" без компенсаторного увеличениячастоты сердечных сокращений. Периферическое сосудистое сопротивление снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается, почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно не меняется. Резкое прекращение терапии не сопровождается быстрым увеличениемАД. Гипотензивный эффект трандолаприла проявляется через 1 ч после приема и сохраняется в течение, по крайней мере, 24 ч. В некоторых случаях оптимального контроляАДудается добиться только через несколько недель после начала лечения. При длительной терапии гипотензивный эффект сохраняется. Трандолаприл не ухудшает циркадный профильАД.

Верапамил

Верапамил блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и коронарных сосудов. Верапамил вызывает снижениеАДкак в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате сниженияобщего периферического сопротивления сосудов(постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарата может компенсироваться уменьшениемобщего периферического сопротивления сосудов. Сердечный индекс не снижается, за исключением больных с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердечной деятельности, так как он не блокирует бета-адренорецепторы.

Фармакокинетика

Трандолаприл

Всасывание

После приема внутрь трандолаприл быстро всасывается. Абсолютная биодоступность около 10 %. Т_maxв плазме крови около 1 ч.

Распределение

Связывание трандолаприла с белками плазмы крови составляет около 80 % и не зависит от концентрации. V_dтрандолаприла около 18 л. Период полувыведения < 1 ч. При многократном применении C_ssдостигается примерно через 4 дня, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов молодого и пожилого возраста с артериальной гипертонией.

Метаболизм

В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу до образования активного метаболита трандолаприлата. Т_maxтрандолаприлата в плазме крови составляет 4-10 ч. C_maxили AUC не зависят от приема пищи. Абсолютная биодоступность трандолаприлата около 70 %. Связывание с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65 % при концентрации 1000 нг/мл до 94 % при концентрации 0,1 нг/мл. Трандолаприлат обладает высоким сродством к ангиотензинпревращающему ферменту.

Выведение

Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 1 до 4 л/ч в зависимости от дозы. При C_ssэффективный период полувыведения трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 16 ч и 24 ч, что вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым ангиотензинпревращающим ферментом. В виде трандолаприлата почками выводится 10-15 % дозы трандолаприла, < 0,5 % дозы выводится почками в неизмененном виде. После приема меченого трандолаприла внутрь 33 % радиоактивности обнаруживают в моче и 66 %-в фекалиях.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика трандолаприла не изучалась у детей моложе 18 лет.

Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пожилых пациентов (старше 65 лет). Однако плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пациентов с артериальной гипертонией пожилого возраста обоего пола одинаковые.

Почечная недостаточность.По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов на гемодиализе и с клиренсом креатинина < 30 мл/мин плазменная концентрация трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85 %.

Печеночная недостаточность.По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нетяжелым алкогольным циррозом печени плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата повышается в 9 и 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется.

Верапамил

Всасывание

После приема внутрь около 90-92 % дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22 % из-за выраженного эффекта "первого прохождения" через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30 %. Время достижения C_maxв плазме составляет 4-15 ч.

Распределение

C_ssпри многократном применении 1 раз в сутки достигается через 3-4 дня. Связывание с белками плазмы крови составляет около 90 %.

Метаболизм

Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10-20 % от таковой верапамила; его доля составляет 6 % от выводимого препарата. C_ssнорверапамила и верапамила сходные.

Выведение

Период полувыведенияпри повторном применении равен в среднем 8 ч. 3-4 % дозы выводится почками в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками (70 %) и через кишечник (16 %).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика верапамила не изменяется при нарушениях функции почек. Нарушение функции почек не влияет на выведение верапамила.

Биодоступность и период полувыведенияверапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако фармакокинетика верапамила остается без изменений у пациентов с компенсированным нарушением функции печени.

Показания

Эссенциальная артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

IX.I10-I15.I10   Эссенциальная [первичная] гипертензия

IX.I10-I15.I15   Вторичная гипертензия

Противопоказания

- наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с лечением ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента;

- кардиогенный шок;

- хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии;

- одновременное применение бета-адреноблокаторов;

- AV-блокада II и III степени (за исключением больных с искусственным водителем ритма);

- острый инфаркт миокарда;

- синдром слабости синусового узла (за исключением больных с искусственным водителем ритма);

- острая сердечная недостаточность;

- фибрилляция/трепетание предсердий;

- синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;

- синдром Лауна-Ганонга-Левина;

- выраженная брадикардия;

- выраженная артериальная гипотензия;

- нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин.);

- беременность;

- период кормления грудью;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

- известная повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к любому другому ингибитору ангиотензинпревращающего фермента.

С осторожностью

С осторожностью следует применять препарат при аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, нарушениях функции печени и/или почек, системных заболеваниях соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), угнетении костномозгового кроветворения, AV-блокаде I степени, брадикардии, артериальной гипотензии, состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота), двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почек, у пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли, находящихся на гемодиализе, при сочетанном применении с диуретиками.

Беременность и лактация

Противопоказано применение препарата при беременности и в период кормления грудью.

Безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена. Имеются отдельные наблюдения гипоплазии легких у новорожденных, задержки внутриутробного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии черепа после применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента во время беременности. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут вызвать артериальную гипотензию, сопровождающуюся анурией у плода или новорожденного или олигогидроамнионом.

Риск тератогенных эффектов наиболее высок при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента во II и III триместрах беременности. Сведений о возможной тератогенности или эмбрио/фетотоксичности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в I триместре беременности не имеется.

Верапамил выводится с грудным молоком. Во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Способ применения и дозы

По 1 капсуле (трандолаприла 2 мг + верапамила 180 мг) 1 раз в сутки. Препарат следует принимать внутрь, предпочтительно утром после еды. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой.

Побочные эффекты

Головная боль, головокружение; AV-блокада I степени; усиление кашля; запор, астения.

Инфекции: бронхит.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма и питания: гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: нарушения равновесия, бессонница, сонливость, обморок, гипестезия, парестезия, тревога, нарушение мышления.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения, "туман перед глазами".

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: головокружение, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: полная AV-блокада, стенокардия, брадикардия, сердцебиение, тахикардия, блокада ножек пучка Гиса, острый инфаркт миокарда, желудочковая экстрасистолия, неспецифические изменения сегмента ST-Т на ЭКГ, выраженное снижение АД, "приливы" крови к лицу.

Со стороны дыхательной системы: одышка, заложенность придаточных пазух.

Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, диспепсия, диспепсия, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии, подагра (гиперурикемия).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: учащенное мочеиспускание, полиурия, гематурия, протеинурия, никтурия.

Со стороны половой системы: импотенция, эндометриоз.

Общие и местные реакции: боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Лабораторные показатели: повышение печеночных ферментов и/или билирубина, сывороточного креатинина, остаточного азота мочевины.

Значимые нежелательные явления, которые наблюдались при применении верапамила

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада I, II, III степени, остановка синусового узла, AV-диссоциация, перемежающаяся хромота, возникновение или утяжеление сердечной недостаточности, стенокардия, аритмия, отек легких, тахикардия, брадикардия, выраженная артериальная гипотензия, "приливы" крови к лицу.

Со стороны нервной системы: острое нарушение мозгового кровообращения, спутанность сознания, сонливость, психотические симптомы, тремор, головная боль, головокружение, парестезии.

Со стороны органа слуха и равновесия: головокружение.

Со стороны ЖКТ: гиперплазия десен, боли или дискомфорт в животе, обратимая необструктивная кишечная непроходимость, тошнота, рвота, запор.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, пурпура, кожный зуд, экхимозы, кровоподтеки, выпадение волос, гиперкератоз, повышенное потоотделение, многоформная эритема, макулопапулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, миалгия, артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и грудных желез: гинекомастия, галакторея, импотенция.

Иммунные нарушения: гиперчувствительность, аллергические реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: учащенное мочеиспускание.

Общие реакции: периферические отеки, обморок, усталость.

Лабораторные показатели: гиперпролактинемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Значимые нежелательные явления, которые наблюдались при применении трандолаприла

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз.

Со стороны ЖКТ: рвота, боли в животе, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция.

Иммунные нарушения: гиперчувствительность.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо.

Общие симптомы: лихорадка.

Нежелательные явления, которые зарегистрированы при применении всех ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Со стороны ЦНС: преходящее нарушение мозгового кровообращения, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, остановка сердца, кровоизлияние в мозг, артериальная гипотензия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: многоформная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.

Другие: боль в грудной клетке, кашель.

Лабораторные показатели: панцитопения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, нейтропения, агранулоцитоз, гиперкалиемия.

Передозировка

В клинических исследованиях максимальная доза трандолаприла составила 16 мг. При этом не было отмечено признаков его непереносимости.

При передозировке препарата возможны следующие симптомы, вызванные верапамилом: выраженное снижение АД, AV-блокада, брадикардия, асистолия. Зарегистрированы случаи смерти от передозировки.

При передозировке препарата возможны следующие симптомы, вызванные трандолаприлом: выраженное снижение АД, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность.

Лечение: симптоматическое. Лечение передозировки верапамила включает парентеральное введение препаратов кальция, применение бета-адреномиметиков и промывание желудка. Учитывая замедленное всасывание препарата пролонгированного действия, следует контролировать состояние пациента в течение 48 ч; в этот период может потребоваться госпитализация. Верапамил не удаляется при гемодиализе.

Взаимодействие

Взаимодействия, обусловленные верапамилом

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18.

Верапамил является ингибитором CYP3A4. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, при этом наблюдалось повышение уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. Соответственно, при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность взаимодействия.

Другие возможные взаимодействия

При одновременном применении с препаратом антиаритмических средств и бета-адреноблокаторов возможно усиление неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему (более выраженная AV-блокада, более значительное снижение частоты сердечных скоращений, развитие сердечной недостаточности и усиление артериальной гипотензии).

При одновременном применении хинидина с препаратом усиливается гипотензивное действие. У пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией может развиться отек легких.

При одновременном применении антигипертензивных средств, диуретиков и вазодилататоров с препаратом усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении с препаратом празозина, теразозина усиливается гипотензивное действие.

При одновременном применении с препаратом некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир) могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. При одновременном применении дозы верапамила должны быть снижены.

При одновременном применении карбамазепина с препаратом повышается уровень карбамазепина в плазме крови, что может сопровождаться свойственным карбамазепину побочным действием - диплопией, головной болью, атаксией или головокружением.

При одновременном применении лития с препаратом повышается нейротоксичность лития.

При одновременном применении рифампицина с препаратом возможно уменьшение гипотензивного действия верапамила.

При одновременном применении сульфинпиразона с препаратом возможно уменьшение гипотензивного действия верапамила.

При одновременном применении с препаратом эффект миорелаксантов может усилиться.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с верапамилом повышается кровоточивость.

Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (то есть симвастатином/ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз с постепенным их повышением в процессе терапии. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то следует пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Подобной тактики следует придерживаться и при одновременном назначении верапамила с аторвастатином.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.

Взаимодействия, обусловленные трандолаприлом

Диуретики или другие гипотензивные лекарственные средства могут усилить гипотензивное действие трандолаприла. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при совместном применении с тиазидными диуретиками.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или препараты калия повышают риск гиперкалиемии при одновременном применении с трандолаприлом.

Одновременное применение трандолаприла (как и любых ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) с гипогликемическими средствами (инсулином или пероральными гипогликемическими средствами) может усилить гипогликемический эффект и привести к повышению риска гипогликемии.

Трандолаприл может ухудшить выведения лития. Необходим контроль уровня лития в сыворотке крови.

Другие взаимодействия

При одновременном применении с верапамилом концентрация колхицина в крови может значительно повыситься, поскольку последний является субстратом для CYP3A и Р-гликопротеина, которые, в свою очередь, подавляют метаболизм верапамила.