Алендронат - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с фаской (дозировка 10 мг) или с фаской и риской (дозировка 70 мг). Допускается незначительная мраморность.

Аландроновая кислота - негормональный специфический ингибитор остеокластической костной резорбции (из группы аминобисфосфонатов - синтетических аналогов пирофосфата, связывающего гидроксиапатит, находящийся в кости), подавляет активность остеокластов. Стимулирует остеогенез, восстанавливает положительный баланс между резорбцией и восстановлением кости, прогрессивно увеличивает минеральную плотность костей (регулирует фосфорно-кальциевый обмен), способствует формированию костной ткани с нормальной гистологической структурой.

Лечение остеопороза в постменопаузе

Остеопороз определяется как снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) позвоночника или бедра на 2,5 стандартных отклонения (SD) по сравнению со средним значением в популяции здоровых молодых людей или как наличие в анамнезе патологического перелома вне зависимости от МПКТ.

Терапевтическая эквивалентность алендроната в дозе 70 мг, принимаемого один раз в сутки (n = 519), и алендроната в дозе 10 мг, принимаемого один раз в сутки (n = 370), была показана в однолетнем многоцентровом исследовании у женщин с остеопорозом в постменопаузе. Среднее увеличение МПКТ поясничных позвонков по сравнению с исходным значением за один год составляло 5,1 % в группе, принимавшей 70 мг один раз в неделю, и 5,4% в группе, принимавшей 10 мг один раз в сутки. Среднее увеличение МПКТ шейки бедра составляло 2,3% и 2,9%, МПКТ бедра - 2,9% и 3,1 % в группе, принимавшей 70 мг один раз в неделю, и в группе, принимавшей 10 мг один раз в сутки, соответственно. В обеих группах также были сходные значения увеличения МПКТ других участков скелета.

Влияние алендроната на костную массу и частоту переломов у женщин после менопаузы изучалось в двух исследованиях начальной эффективности одинакового дизайна (n = 994), а также в исследовании терапии переломов (FIT: n = 6459).

В исследованиях начальной эффективности увеличение средней МПКТ при приеме алендроната 10 мг в сутки по сравнению с плацебо через три года составляло 8,8 %, 5,9 % и 7,8 % для позвоночника, шейки бедра и вертела, соответственно. Общая МПКТ тела также значительно увеличилась. Количество пациентов с одним или несколькими переломами позвонков снизилось на 48 % (3,2 % в группе алендроната по сравнению с 6,2 % в группе плацебо) среди пациентов, получавших алендронат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Во время двухлетнего периода продления этих исследований значения МПКТ позвоночника и вертела продолжали увеличиваться, а значения МПКТ шейки бедра и всего тела оставались неизменными.

Исследование FITсостояло из двух плацебо-контролируемых исследований с применением алендроната ежедневно (5 мг ежедневно в течение двух лет и 10 мг ежедневно в течение одного года или двух лет дополнительно):

-FIT1: трехлетнее исследование, в которое было включено 2027 пациентов cпо меньшей мере одним исходным переломом позвоночника (компрессионным). В этом исследовании при ежедневном приеме алендроната отмечалось снижение частоты > 1 нового перелома позвоночника на 47 % (7,9 % в группе алендроната по сравнению с 15,0% в группе плацебо). Кроме того, было установлено статистически значимое снижение частоты переломов бедра (1,1 % по сравнению с 2,2%, снижение на 51%);

-FIT2: четырехлетнее исследование, в которое было включено 4432 пациента с низкой костной массой, но без исходного перелома позвоночника. В этом исследовании при анализе подгруппы женщин с остеопорозом (37 % от общей численности популяции с состоянием, которое соответствует приведенному выше определению остеопороза) Наблюдалось значительное различие в частоте переломов бедра (1,0% в группе алендроната по сравнению с 2,2 % в группе плацебо, снижение на 56 %) и в частоте > 1 перелома позвоночника (2,9 % по сравнению с 5,8 %, снижение на 50 %).

Результаты лабораторных испытаний

В клинических исследованиях бессимптомное, небольшое и временное снижение концентрации кальция и фосфатов в плазме крови наблюдалось соответственно примерно у 18 % и 10 % пациентов, принимающих алендронат в дозе 10 мг в сутки, по сравнению с около 12% и 3% пациентов, принимающих плацебо. Тем не менее, частота снижения концентрации кальция в сыворотке до < 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и фосфатов в сыворотке до ≤ 2,0 мг/дл (0,65 ммоль/л) была сходной в обеих группах.

Применение у детей

Применение алендроната изучалось у небольшого количества пациентов с несовершенным остеогенезом в возрасте до 18 лет. Результаты являются недостаточными для обоснования применения алендроната у детей с несовершенным остеогенезом.

Применении у мужчин

Хотя остеопороз у мужчин встречается не так часто, как у женщин в постменопаузе, значительная часть переломов, связанных с остеопорозом, приходится на мужчин. Распространенность деформации позвоночника, связанной с остеопорозом, одинакова у мужчин и женщин. Применение алендроната в дозе 10 мг один раз в сутки у мужчин в течение 2 лет снижало выделение с мочой перекрестно-связанных N-телопептидов коллагена I тина приблизительно на 60 % и костеспецифической щелочной фосфатазы приблизительно на 40 %. Подобные результаты наблюдаются и при приеме алендроната в дозе 70 мг один раз в неделю в течение одного года. По сравнению с плацебо увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника составляет 5.3 %, в шейке бедра - 2,6 %, в большом вертеле - 3,1 %, общей МПКТ - 1,6 %.

При применении алендроната 10 мг в сутки у мужчин отмечается уменьшение частоты новых переломов позвоночника, которая составляет 0,8% по сравнению с 7.1% при приеме плацебо. Также отмечается снижение величины уменьшения роста, которая составляет 0,6 мм при приеме алендроната по сравнению с 2,4 мм при приеме плацебо.

При применении алендроната в дозе 70 мг один раз в неделю в течение одного года происходит увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника на 2,8 %, в шейке бедра - на 1,9%, в бедренной кости - на 2,0%, в других частях тела - на 1,2% но сравнению с плацебо.

Алендронат эффективен у мужчин независимо от возраста, функции половых желез и исходной МГ1КТ в шейке бедра и поясничном отделе позвоночника.

Всасывание

Биодоступность алендроната при пероральном приеме в дозе 5-70 мг натощак утром за 2 часа до стандартного завтрака составляет 0,64 % у женщин и 0,6 % у мужчин; при приеме натощак за 0,5-1 часа до стандартного завтрака биодоступность снижается до 0,46 % и 0,39 % соответственно. В исследованиях было показано, что при лечении остеопороза алендронат эффективен при приеме не менее чем за 30 минут до первого приема пищи или напитка в течение дня.

Биодоступность была незначительной при приеме алендроната во время стандартного завтрака и в течение двух часов после него.

При одновременном приеме алендроната с кофе или апельсиновым соком биодоступность снижается приблизительно на 60 %.

У здоровых добровольцев при пероральном приеме преднизона (20 мг три раза в день в течение пяти дней) не наблюдалось клинически значимых изменений биодоступности алендроната при пероральном приеме (среднее увеличение в диапазоне от 20 % до 44 %).

Распределение

Средний объем распределения в состоянии равновесной концентрации (за исключением косней) у человека составляет не менее 28 л. Концентрация препарата в плазме крови после перорального приема в терапевтической дозе слишком мала для аналитического обнаружения (< 5 нг/мл). Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 78 %.

Метаболизм

Нет данных, подтверждающих, что алендронат подвергается метаболизму в организме человека или животных.

Выведение

Выводится в неизмененном виде. Процесс выведения характеризуется быстрым снижением концентрации алендроновой кислоты в плазме крови и крайне медленным высвобождением из костей. При пероральном введении через 6 часов концентрация в плазме снижается более чем на 95 %. Абсорбированный, но не встроившийся в костную ткань алендронат быстро выводится почками. После однократного внутривенного введения 10 мг алендроната почечный клиренс составляет 71 мл/мин, системный - 200 мл/мин.

После однократной внутривенной дозы [¹⁴С] алендроната приблизительно 50 % радиоактивности выводилось с мочой в течение 72 часов и незначительно или практически не выводилось с калом.

Конечный период полувыведения превышает 10 лет, что отражает высвобождение алендроновой кислоты из костной ткани.

Алендронат не выводится через кислотные и основные транспортные системы почек у крыс; таким образом можно ожидать, что он не нарушает выведение других лекарственных препаратов через эти системы у человека.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

Биодоступность алендроновой кислоты существенно не отличается у мужчин и женщин.

Раса

Фармакокинетические различия по расовому признаку не были изучены.

Пациенты пожилого возраста

Биодоступность и выведение алендроновой кислоты сходны у пожилых и молодых пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости корректировать дозу алендроновой кислоты, поскольку она не метаболизируется и не выводится с желчью.

Пациенты с нарушениями функции почек

У здоровых добровольцев алендроновая кислота, не накапливающаяся в костной ткани, быстро выводится с мочой. Контролируемых фармакокинетических исследований но применению алендроновой кислоты при почечной недостаточности нет, но у пациентов с выраженным нарушением функции почек выведение алендроновой кислоты будет снижено. Поэтому можно ожидать несколько большее накопление алендроновой кислоты в костной ткани у пациентов с нарушением функции почек.

При клиренсе креатинина (КК) от 35 до 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. Применять алендроновую кислоту у пациентов с КК менее 35 мл/мин не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.

-остеопороз у женщин в постменопаузе (профилактика переломов костей, в том числе бедра и позвоночника);

-остеопороз у мужчин;

-болезнь Педжета.

-заболевания пищевода и другие факторы, замедляющие его опорожнение, например, стриктуры или ахалазия;

-неспособность сидеть или стоять прямо в течение не менее 30 минут;

-гиперчувствительность к алендронату или любому вспомогательному компоненту препарата;

-гипокальциемия;

-хроническая почечная недостаточность (КК менее 35 мл/мин);

-детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-беременность;

-период грудного вскармливания.

-заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения (дисфагия, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки);

-серьезные заболевания ЖКТ, перенесенные в предшествующие 12 месяцев, например, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, хирургическое вмешательство на верхних отделах ЖКТ, за исключением пилоропластики;

-предрасположенность к гипокальциемии (гипотиреоз, мальабсорбция кальция);

-нарушения минерального обмена (например, при дефиците витамина D);

-онкологические заболевания;

-сопутствующая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды);

-плохая гигиена полости рта;

-сопутствующие патологии (например, заболевания периодонта и/или другие заболевания зубов, анемия, коагулопатия, инфекция).

Беременность

Нет данных о применении алендроновой кислоты у беременных женщин.

Исследования на животных не указывают на наличие непосредственных негативных эффектов во время беременности, развития эмбриона и плода или постнатального развития. Алендронат, вводившийся крысам во время беременности, вызывал дистоцию, обусловленную гипокальциемией.

Применение алендроновой кислоты во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Данных о проникновении в грудное молоко нет; прием алендроновой кислоты в период кормления грудью противопоказан.

В однолетнем исследовании у женщин с остеопорозом в период постменопаузы общие профили безопасности алендроната 70 мг один раз в неделю (n = 519) и алендроната 10 мг в сутки (n = 370) были в целом схожи.

В двух трехлетних исследованиях с практически идентичным дизайном у женщин в период постменопаузы (алендронат 10 мг: n= 196; плацебо: n = 397) профили безопасности алендроната 10 мг в сутки и плацебо были в целом схожи.

Нежелательные реакции, описанные в данных исследованиях как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом алендроната, представлены в таблице. Нежелательные реакции наблюдались у ≥ 1 % пациентов в каждой группе приема в однолетнем исследовании. У ≥ 1 %, принимавших алендронат 10 мг в сутки, нежелательные реакции наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо в трехлетием исследовании.

Таблица

Нежелательные реакции, описанные в клинических исследованиях алендроната

Классификация частоты развития нежелательных реакций согласно рекомендациям

Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥1/10;

часто от ≥ 1/100 до < 1/10;

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100;

редкоот ≥1/10 000 до < 1/1000;

очень редко < 1/10 000, включая отдельные сообщения;

частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Аллергические реакции:

редко - реакции гиперчувствительности, включая гиперемию кожных покровов, крапивницу, ангионевротический отек.

Лабораторные показатели:

редко - симптоматическая гипокальциемия и гипофосфатемия (особенно при наличии факторов риска)¹.

Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение²; нечасто - нарушение вкусовых ощущений²; частота неизвестна - раздражительность.

Со стороны органа зрения:

нечасто - воспаление органов зрения (увеит, склерит, эписклерит).

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - системное головокружение".

Со стороны пищеварительной системы:

часто - боль в животе, диспепсия, запор, диарея, язва пищевода³, дисфагия³, вздутие живота, кислая отрыжка, метеоризм;

нечасто -тошнота, рвота, гастрит, мелена², эзофагит³, эрозия пищевода;

редко - стриктура пищевода³, изъязвление пищевода³, перфорация¹, язва¹, кровотечениеиз верхних отделов ЖКТ¹.

Со стороны кожных покровов: часто - зуд², алопеция²; нечасто - кожная сыпь, эритема;

редко - кожная сыпь с фотосенсибилизацией, тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз)⁴.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

очень часто - миалгия, боли в костях, боли в суставах (иногда - тяжелого течения)

часто - припухлость суставов²;

редко - локальный остеонекроз челюсти, ассоциированный главным образом с предшествующей экстракцией зуба и/или локальной инфекцией (включая остеомиелит), часто с медленным выздоровлением¹'⁴, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция препаратов класса бисфосфонатов)⁵.

Прочие:

часто - астения², периферический отек²;

нечасто - преходящие симптомы как реакция острой фазы в начале лечения (миалгия. недомогание, реже - лихорадка), обычно в связи с началом лечения².

¹ см. раздел "Особые указания"

² в клинических исследованиях частота была сопоставимой для группы препарата и группы плацебо

³ см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания"

⁴ данная нежелательная реакция была установлена в ходе пострегистрационного наблюдения

⁵ установлено при пострегистрационном применении.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.