Лекарственная форма
раствор для внутривенного и подкожного введенияСостав
Название вещества
Количество на шприц
Действующее вещество:
Фондапаринукс натрия
2,5 мг
Вспомогательные вещества:
Натрия хлорид
4,2 мг
Натрия гидроксид
в виде 0,005 М раствора, используют, если pH < 6
Хлористоводородная кислота
в виде 0,01 М раствора, используют, если pH > 8
Вода для инъекций
до 0,5 мл
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботическое средствоФармакодинамика
Механизм действия
Фондапаринукс натрия является синтетическим и селективным ингибитором активированного фактора X (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса натрия является результатом селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III (AT III). Избирательно связываясь с AT III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную способность AT III нейтрализовать фактор Ха.Нейтрализация фактора Ха прерывает коагуляционный каскад и, ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор Па) и не обладает действием на тромбоциты.
Анти-Ха активность. Фармакодинамика/фармакокинетика фондапаринукса натрия определяется его концентрациями в плазме, выраженными через анти-Ха-факторную активность. Для калибровочной оценки анти-Ха активности может быть использован только фондапаринукс натрия, для этого не подходит международный стандарт гепарина или низкомолекулярные гепарины. Результатом такой калибровки является выражение концентрации фондапаринукса натрия в мг калибровочного фондапаринукса/литр.
Фармакодинамика
В дозе 2,5 мг фондапаринукс натрия не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) в плазме крови, ни на время кровотечения или фибринолитическую активность. Однако были получены редкие спонтанные сообщения об удлинении АЧТВ при употреблении фондапаринукса натрия в дозировке 2,5 мг.
Фондапаринукс натрия не дает перекрестных реакций с сывороткой больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией II типа.
Фармакокинетика
Всасывание
После подкожного введения фондапаринукс натрия полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступностъ 100 %). При однократном подкожном введении 2,5 мг фондапаринукс натрия молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (средняя Cmax = 0,34 мг/л) достигалась через 2 часа после введения дозы. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной максимальной концентрации, достигались через 25 минут после введения.
У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2-8 мг подкожно. При однократном введении в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дня при увеличении в 1,3 раза значений Cmax и площади под фармакокинетической кривой "концентрация- время" (AUC).
Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса натрия в состоянии равновесия у больных, перенесших субституционные операции на тазобедренном суставе и получавших препарат "Арикстра" подкожно в дозе 2,5 мг в сутки были: Cmax - 0,39 мг/л (31 %), tmax - 2,8 час (18 %) и Cmax- 0,14 мг/л (56 %). У больных пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома тазобедренного сустава, равновесные концентрации фондапаринукса натрия были: Cmax - 0,50 мг/л (32 %), Cmin - 0,19 мг/л (58 %).
У пациентов с симптомами тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии, получавших фондапаринукс натрия 5 мг (при массе тела менее 50 кг), 7,5 мг (при массе тела от 50 до 100 кг) и 10 мг (при массе тела более 100 кг) подкожно 1 раз в сутки; регистрировались сходные значения максимальных и минимальных равновесных концентраций в плазме при подборе доз в соответствии с массой тела во всех весовых категориях. Максимальные равновесные концентрации препарата в плазме крови варьировались от 1,20 мг/л до 1,26 мг/л. Средние минимальные равновесные концентрации в плазме у этих пациентов варьировались от 0,46 мг/л до 0,62 мг/л.
Распределение
У здоровых добровольцев фондапаринукс натрия при внутривенном или подкожном введении, в основном, распределяется в крови и только в незначительной степени в межклеточной жидкости, поскольку кажущийся объем распределения в состоянии равновесия и нестабильном состоянии составлял 7-11 л. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени (не менее 94 %) и специфически связывается с антитромбином III (AT III). Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы, в том числе с тромбоцитарным фактором IV, или эритроцитами незначительно.
Метаболизм
Выведение
Фондапаринукс натрия выводится почками в неизменном виде. У здоровых лиц 64 - 77 % одной дозы препарата, введенной подкожно или внутривенно, выводится с мочой в течение 72 часов. Период полувыведения (T1/2) составляет около 17 часов у молодых здоровых лиц, и около 21 часа - у пожилых здоровых лиц. У пациентов с нормальной функцией почек среднее значение клиренса фондапаринукса натрия составляет 7,82 мл/мин.
Особые группы больных
Пациенты с нарушением функции почек
Выведение фондапаринукса натрия происходит медленнее у пациентов с почечной недостаточностью, так как он в основном выводится почками в неизменном виде. У пациентов, получающих профилактическое лечение после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса натрия на 25 % ниже чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), на 40 % ниже у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и на 55 % ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Соответствующие окончательные периоды полувыведения составляют 29 часов при умеренной и 72 часа при тяжелой формах почечной недостаточности. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и степенью тяжести почечной недостаточности наблюдалась при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений
В фармакокинетической модели использовались данные о пациентах с клиренсом креатинина менее 23,5 мл/мин, перенесших операции на нижних конечностях и получавших фондапаринукс натрия. В результате фармакокинетического моделирования было показано, что использование фондапаринукса натрия у пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 30 мл/мин в дозировке 1,5 мг в сутки или 2,5 мг через день соответствует таковому у пациентов с легкой и средней степенью тяжести нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-80 мл/мин), получающих 2,5 мг в сутки.
Вследствие ограниченности имеющихся к настоящему времени данных, препарат "Арикстра" не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Пациенты с нарушением функции печени
Считается, что концентрация свободного фондапаринукса натрия в плазме не меняется при легкой и средней степени нарушения функции печени, поэтому на основании фармакокинетики в корректировке дозы нет необходимости. После однократного подкожного введения фондапаринукса натрия пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью), Cmax и AUC снижались на 22-39 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Снижение концентрации фондапаринукса натрия в плазме объясняется уменьшением связывания с антитромбином III из-за сниженного уровня этого фермента в плазме у пациентов с нарушением функции печени, в результате чего увеличивается выведение фондапаринукса натрия почками. Фармакокинетика фондапаринукса натрия при тяжелой степени печеночной недостаточности не изучалась.
Дети:
Фармакокинетические параметры фондапаринукса были охарактеризованы в фармакокинетическом анализе на основании данных забора крови у 24 детей. Назначение один раз в день 0,1 мг/кг подкожно у детей основано на аналогичной экспозиции фондапаринукса, наблюдаемой у взрослых при введении рекомендуемых доз для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.
Пациенты пожилого возраста
Выведение фондапаринукса натрия у пациентов в возрасте старше 75 лет замедляется. В исследовании при введении фондапаринукса натрия в дозе 2,5 мг с профилактической целью после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса натрия был приблизительно на 25 % меньше у пациентов в возрасте старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и возрастом наблюдалась при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.
Пол
При коррекции дозы по массе тела не было обнаружено различий между полами.
Раса
Запланированных исследований фармакокинетических различий не проводилось. Однако испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц европеоидной расы. Аналогично, не наблюдали различий в клиренсе фондапаринукса натрия между пациентами европеоидной и негроидной расы, перенесшими ортопедические операции.
Масса тела
У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса натрия снижен приблизительно на 30 %.
Показания
Профилактика - венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся "большим" ортопедическим операциям нижних конечностей, таким как при:
- переломе костей тазобедренного сустава, включая длительную профилактику в послеоперационном периоде;
- операции по замещению коленного сустава;
- операции по замещению тазобедренного сустава.
- Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости, при наличии факторов риска тромбоэмболических осложнений.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов нехирургического профиля при наличии факторов риска таких осложнений в связи с ограничением подвижности в остром периоде заболевания.
Лечение тромбоза глубоких вен.
Лечение тромбоэмболии легочной артерии за исключением гемодинамически нестабильных пациентов или пациентов, которые нуждаются в тромболитической терапии или эмболэктомии.
-Лечение острого коронарного синдрома, выраженного как: о нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST у пациентов, которым не показано экстренное (в течение < 120 минут) инвазивное лечение (чрескожная коронарная реваскуляризация), с целью предотвращения сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии; о инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию или пациентов, первоначально не получавших реперфузионной терапии.
- Лечение острого симптоматического тромбоза поверхностных вен нижних конечностей без сопутствующего тромбоза глубоких вен.
Противопоказания
Противопоказания:-Повышенная чувствительность к фондапаринуксу натрия или любому другому компоненту препарата.
Активное клинически значимое кровотечение.
Острый бактериальный эндокардит.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 20мл/мин).
С осторожностью
Не рекомендуется использование фондапаринукса натрия непосредственно перед проведением и во время проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Монотерапия фондапаринуксом натрия не рекомендуется у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST при не первичном ЧКВ; следует оценить возможность сочетанного назначения нефракционированных гепаринов. Имеющиеся клинические данные по сочетанному применению фондапаринукса натрия и нефракционированных гепаринов при не первичном ЧКВ ограничены.
Препарат "Арикстра", как и другие антикоагулянты, необходимо применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения, т.е. при таких видах патологии как врожденные или приобретенные нарушения системы свертывания крови в форме кровоточивости, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения и недавно перенесенные внутричерепные кровоизлияния, тяжелые нарушения функции печени, а также вскоре после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций.
К группам повышенного риска развития кровотечений на фоне применения антикоагулянтов относятся: пациенты старше 75 лет, пациенты с массой тела менее 50 кг, пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин). При назначении препарата "Арикстра" пациентам, отнесенным к группам риска, рекомендуется соблюдать осторожность.
При лечении нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST следует соблюдать осторожность при сочетанном применении фондапаринукса натрия с другими лекарственными препаратами, увеличивающими риск кровотечения (например, ингибиторами GPIIb/IIIa или тромболитиками).
Беременность и лактация
Накопленные к настоящему времени данные о применении препарата "Арикстра" у беременных недостаточны, поэтому препарат "Арикстра" не следует назначать беременным, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.
В период применения препарата "Арикстра" кормление грудью не рекомендуется.
Побочные эффекты
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).
Данные нежелательные явления следует рассматривать в хирургическом и терапевтическом контексте в зависимости от показаний.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Редко: инфицирование послеоперационной раны.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия, кровотечение (различной локализации, включая редкие случаи внутричерепных и/или внутримозговых и забрюшинных кровоизлияний и/или кровотечений), пурпура.
Нечасто: тромбоцитопения, тромбоцитемия, аномалия тромбоцитов, нарушения свертываемости.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: аллергические реакции (включая очень редкие сообщения об ангионевротическом отеке, анафилактоидной и/или анафилактической реакциях).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Редко: гипокалиемия.
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: головная боль.
Редко: тревога, спутанность сознания, головокружение, пространственная дезориентация, сонливость.
Нарушения со стороны сосудов
Редко: артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко: одышка, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто: тошнота, рвота.
Редко: боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: аномальные результаты печеночных проб, повышение концентрации ферментов печени в крови.
Редко: повышение концентрации билирубина в крови.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: сыпь, зуд, выделения из раны.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: отек.
Нечасто: лихорадка, периферический отек.
Редко: реакции в месте инъекции, боли в грудной клетке, боли в нижних конечностях, утомляемость, гиперемия лица (приливы), синкопальные состояния, отек гениталий.
Форма выпуска/дозировка
Раствор для подкожного и внутривенного введения 2,5 мг/0,5 мл.Упаковка
По 0,5 мл препарата в шприц из нейтрального стекла типа I вместимостью 1 мл, соединенный с иглой и закрытый поршнем-пробкой из хлорбутилового эластомера, снабженный автоматической системой безопасности.
По 5 шприцев в пластиковый поддон. По 2 поддона в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Регистрационный номер
П N015462/01