Авегра БИОКАД - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-коричневого цвета.

Препарат Авегра® БИОКАД (бевацизумаб) гиперхимерное моноклональное антитело,

- гуманизированное рекомбинантное которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascularendothelialgrowthfactor - VEGF) и нейтрализует его. Бевацизумаб ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования за­болевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях челове­ка, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предста­тельной железы.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный и мутагенный потенциал бевацизумаба не изучался.

При введении животным бевацизумаба наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие.

У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение бевацизумаба ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины.

Изучалась фармакокинетика бевацизумаба после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0,1-10 мг/кг каждую неделю; 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели; 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями.

Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение бевацизумаба характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (V_c) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели.

Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.

По данным популяционного фармакокинетического мета-анализа значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от расы при включении в анализ массы тела или в зависимости от возраста не отмечалось (корреляция между клиренсом креатинина и возрастом пациента отсутствует [медиана возраста - 59 лет, а 5-й и 95-й процентили - 37 и 76 лет]).

Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.

Распределение

V_cсоставляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения иммуноглобулинов класса G (IgG) и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (V_p) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин V_cна 20% больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного в/в введения ¹²⁵I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgGмолекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндоген­ного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgGс неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn-рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Выведение

Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1,5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.

Клиренс бевацизумаба составляет 0,188 л/сутки у женщин и 0,220 л/сутки у мужчин.

После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин - 20 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Дети и подростки

Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков.

Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.

Пациенты с почечной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Метастатический колоректальный рак:

- в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:

- в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:

- в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины;

- в качестве первой линии терапии при распространённом неоперабельном, метастатическом или рецидивирующем неплоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) в комбинации с эрлотинибом.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

- в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)):

- в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой;

- в монотерапии или в комбинации с иринотеканом при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:

- в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (ШВ, ШС и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины;

- в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем, чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF;

- в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки:

- в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препа­рата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомби­нантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст до 18 лет, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

При артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; возрасте старше 65 лет; врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; при приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; кли­нически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Применение препарата противопоказано при беременности.

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Авегра® БИОКАД и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом Авегра® БИОКАД и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Авегра® БИОКАД.

Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

У пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.

Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% - <10%), нечасто (≥0,1% - <1%), редко (≥0,01% - <0,1%) и очень редко (<0,01 %), частота неизвестна.

Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии, однако бевацизумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами может усиливать проявления этих реакций. Примеры включают ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином или пегилированным липосомальным доксорубицином, периферическую сенсорную нейропатию при терапии паклитакселом или оксалиплатином, поражение ногтей или алопецию при терапии паклитакселом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто - анемия, лимфоцитопения.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто - инсульт, синкопе, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нарушение зрения, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца: часто - хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления, венозная эмболия; часто - артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение, в том числе легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и из опухоли.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, носовое кровотечение, ринит; часто - легочное кровотечение, кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - анорексия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто - перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, в том числе обтурационная, свищи между влагалищем и прямой кишкой (наиболее часто встречающийся вариант свищей между влагалищем и ЖКТ), гастроинтестинальные расстройства, боль в прямой кишке.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - осложнения заживления ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто - ладонно-подошвенный синдром, воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - свищи, мышечная слабость, миалгия, боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - протеинурия; часто - инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более (концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека β-ХГЧ) в сыворотке), часто - боль в малом тазу.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - боли, в том числе в месте введения препарата, астения, повышенная усталость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации, снижение массы тела, паронихия; часто - летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, целлюлит, присоединение вторичных инфекций, дегидратация.

Лабораторные и инструментальные данные: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Пострегистрационный опыт применения бевацизумаба

Нарушения со стороны нервной системы: редко - синдром задней обратимой энцефалопатии; очень редко - гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - дисфония; частота неизвестна - перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - гастроинтестинальная язва.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее), остеонекроз другой локализации (не нижнечелюстной).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - некротизирующий фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции, со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, "приливы"/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: случаи аномалий развития плода наблюдались у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в комбинации с известными эмбриотоксичными химиотерапевтическими препаратами.

При температуре от 2 до 8°С в защищенном от света месте. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.