Лекарственная форма
раствор для инфузийСостав
В 250 мл раствора для инфузий содержится:
Действующее вещество: моксифлоксацина гидрохлорид 0,436 г, эквивалентно 0,400 г моксифлоксацина.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид (2,00 г), хлористоводородная кислота 1М (0-0,02 г), раствор натрия гидроксида 2М (0-0,05 г), вода для инъекций (248,614 -248,664 г).
Описание
Прозрачный раствор желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета.Фармакотерапевтическая группа
Противомикробное средство - фторхинолонФармакодинамика
Механизм действия
Моксифлоксацин - бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия, 8-метоксифторхинолон. Бактерицидное действие моксифлоксацина
обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению процессов репликации, репарации и транскрипции биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к гибели микробных клеток. Минимальные бактерицидные концентрации моксифлоксацина в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями.
Механизмы резистентности
Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам, не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина.
Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10-7-10-10).
Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций.
Многократное воздействие моксифлоксацина на микроорганизмы в концентрациях ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) сопровождается лишь незначительным увеличением МИК. Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к моксифлоксацину.
Установлено, что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий.
Присоединение бициклоаминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса, механизма резистентности к фторхинолонам.
Моксифлоксацин invitroактивен в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных бактерий, таких как Mycoplasmaspp., Chlamydiaspp., Legionellaspp.,а также бактерий, резистентных к β-лактамным и макролидным антибиотикам.
Влияние на кишечную микрофлору человека
В двух исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина.
Отмечалось снижение концентраций Escherichiacoli, Bacillusspp., Bacteroidesvulgatus, Enterococcusspp., Klebsiellaspp.,а также анаэробов Bifidobacteriumspp., Eubacteriumspp., Peptostreptococcusspp.Эти изменения были обратимыми в течение двух недель. Токсинов Clostridiumdifficileне обнаружено.
Тестирование чувствительности invitro
Спектр антибактериальной активности моксифлоксацина включает следующие микроорганизмы:
Чувствительные | Умеренно-чувствительные | Резистентные |
Gardnerella vaginalis | ||
Streptococcus pneumoniae* (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам), а также штаммы, устойчивые к двум или более антибиотикам, таким как пенициллин (МИК>2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины, триметоприм- сульфаметоксазол | ||
Streptococcus pyogenes(группа А)* | ||
ГруппаStreptococcus milleri (S. anginosus*, S. constellatus*, и S. intermedins*) ГруппаStreptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus, S. constellatus) | ||
Streptococcusagalactiae | ||
Streptococcusdysgalactiae | ||
Staphylococcus aureus(включая чувствительные к метициллину штаммы)* | Staphylococcus aureus(резистентные к метициллину / офлоксацину штаммы)' | |
Коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans),чувствительные к метициллину штаммы | Коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans),резистентные к метициллину штаммы | |
Enterococcus faecalis*(только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину) | ||
Enterococcus avium * | ||
Enterococcus faecium * | ||
Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие β- лактамазы)* | ||
Haemophilus parainfluenzae* | ||
Moraxella саtarrhalis(включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие β- лактамазы)* | ||
Bordetella pertussis | ||
Legionella pneumophilia | Escherichia coli* | |
Acinetobacter baumanii | Klebsiella pneumoniae* | |
Klebsiella oxytoca | ||
Citrobacterfreundii* | ||
Enterobacter spp. (E. aerogenes, E. intermedins, E. sakazaki) | ||
Enterobacter cloacae * | ||
Pantoea agglomerans | ||
Pseudomonas aeruginosa | ||
Pseudomonas fluorescens | ||
Burkholderia cepacia | ||
Stenotrophomonas maltophilia | ||
Proteus mirabilis* | ||
Proteus vulgaris | ||
Morganellamorganii | ||
Neisseria gonorrhoeae* | ||
Providencia spp. (P. rettgeri, P. stuartii) |
| |
Bacteroides spp. (B. fragilis*, B. distasoni*. B. thetaiotaomicron*. B. ovatus*. B. uniformis*, B. vulgaris*) | ||
Fusobacteriumspp. | ||
Peptostreptococcus spp. * | ||
Porphyromonasspp. | ||
Prevotella spp. | ||
Propionibacterium spp. | ||
Clostridium spp. * | ||
Chlamydia pneumoniae* | ||
Chlamydia trachomatis* | ||
Mycoplasma pneumoniae* | ||
Mycoplasma hominis | ||
Mycoplasma genitalium | ||
Legionella pneumophila* | ||
Coxiella burnetii |
* Чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными.
+ Применение моксифлоксацина не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных штаммами S. aureus,резистентными к метициллину (MRSA). В случае предполагаемых или подтвержденных инфекций, вызванных MRSA, следует назначить лечение соответствующими антибактериальными препаратами.
Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
Если у пациентов, проходящих лечение в стационаре, значение площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUС)/MИK90, превышает 125, а максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) / МИК90 находится в пределах 8-10, это предполагает клиническое улучшение. У амбулаторных пациентов значения этих суррогатных параметров обычно меньше: АUС/МИК90> 30-40.
Параметр (среднее значение) | AUIC* (ч) | Сmах/МИК90 (инфузия в течение 1 ч) |
МИК90 0,125 мг/л | 313 | 32,5 |
МИК90 0,25 мг/л | 156 | 16.2 |
МИК90 0,5 мг/л | 78 | 8,1 |
*AUIC - площадь под ингибирующей кривой (соотношение AUC/МИК90).
Фармакокинетика
Всасывание
После однократной инфузии моксифлоксацина в дозе 400 мг в течение 1 часа Сmах достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 4,1 мг/л, чтосоответствует ее увеличению приблизительно на 26% по сравнению с величиной этогопоказателя при приеме моксифлоксацина внутрь.
Экспозиция моксифлоксацина, определяемая по показателю AUC, незначительно превышает таковую при приеме моксифлоксацина внутрь. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 91%. После многократных внутривенных инфузий моксифлоксацина в дозе 400 мг продолжительностью 1 час 1 раз в сутки Cssmaxи Cssminварьирует в пределах от 4,1 мг/л до 5,9 мг/л и от 0,43 мг/л до 0,84 мг/л, соответственно. Средняя стабильная концентрация, равная 4,4 мг/л, достигается в конце инфузии.
Распределение
Моксифлоксацин быстро распределяется в тканях и органах и связывается с белками крови (главным образом, с альбуминами) примерно на 45%. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.
Высокие концентрации моксифлоксацина, превышающие таковые в плазме крови, создаются в легочной ткани (в т. ч. в эпителиальной жидкости, альвеолярных макрофагах), в носовых пазухах (верхнечелюстная и этмоидальная пазухи), в носовых полипах, в очагах воспаления (в содержимом пузырей при поражении кожи). В интерстициальной жидкости и в слюне моксифлоксацин определяется в свободном, не связанном с белками виде, в концентрации выше, чем в плазме крови. Кроме того, высокие концентрации моксифлоксацина определяются в тканях органов брюшной полости, перитонеальной жидкости и женских половых органах.
Метаболизм
Моксифлоксацин подвергается биотрансформации 2-ой фазы и выводится из организма почками, а также через кишечник как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (M1) и глюкуронидов (М2).
Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450. Метаболиты M1 и М2 присутствуют в плазме крови в концентрациях ниже, чем исходное соединение. По результатам доклинических исследований было доказано, что указанные метаболиты не имеют негативного воздействия на организм с точки зрения безопасности и переносимости.
Выведение
Период полувыведения моксифлоксацина составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после введения в дозе 400 мг составляет 179-246 мл/мин. Почечный клиренс составляет 24-53 мл/мин. Это свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции моксифлоксацина.
Баланс для исходного соединения и метаболитов 2-й фазы составляет приблизительно 96-98%, что указывает на отсутствие окислительного метаболизма. Около 22% однократной дозы (400 мг) выводится в неизмененном виде почками, около 26% - через кишечник.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Возраст, пол и этническая принадлежность
При исследовании фармакокинетики моксифлоксацина у мужчин и женщин были выявлены различия в 33% по показателям AUCи Сmах. Всасывание моксифлоксацина не зависело от пола. Различия в показателях AUCи Сmах были обусловлены скорее разницей в весе, чем полом и не являются клинически значимыми.
Не выявлено клинически значимых различий фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов различных этнических групп и разного возраста.
Дети
Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.
Почечная недостаточность
Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин / 1,73 м2) и у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.
Нарушение функции печени
Концентрация моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не имела существенных различий по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев или у пациентов с нормальной функцией печени (для применения у пациентов с циррозом печени см. также "Особые указания").
Показания
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к моксифлоксацину микроорганизмами:
-Внебольничная пневмония, включая внебольничную пневмонию, возбудителями которой являются штаммы микроорганизмов с множественной резистентностью к антибиотикам*;
-осложненные инфекции кожи и мягких тканей (включая инфицированную диабетическую стопу).
-осложненные интраабдоминальные инфекции, включая полимикробные инфекции, в том числе внутрибрюшинные абсцессы.
-Streptococcuspneumoniaeс множественной резистентностью к антибиотикам включают штаммы, резистентные к пенициллину и штаммы, резистентные к двум или более антибиотикам из таких групп, как пенициллины (при МИК ≥ 2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм / сульфаметоксазол.
Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.
Противопоказания
Противопоказания:-Гиперчувствительность к моксифлоксацину, другим хинолонам или любому другому компоненту препарата;
-возраст до 18 лет;
-беременность и период грудного вскармливания;
-наличие в анамнезе патологии сухожилий, развившейся вследствие лечения антибиотиками хинолонового ряда;
-изменения электрофизиологических параметров сердца, выражающиеся в удлинении интервала QT: врожденные или приобретенные документированные удлинения интервала QT, электролитные нарушения, особенно некорректированная гипокалиемия; клинически значимая брадикардия; клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка; наличие в анамнезе нарушений ритма, сопровождавшихся клинической симптоматикой;
-применение с другими препаратами, удлиняющими интервал QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
-нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и повышение содержания трансаминаз более, чем в пять раз выше верхней границы нормы, в связи с ограниченным количеством клинических данных.
С осторожностью
-При заболеваниях ЦНС (в т. ч. подозрительных в отношении вовлечения ЦНС), предрасполагающих к возникновению судорог и снижающих порог судорожной активности;
-у пациентов с психозами и/или с психиатрическими заболеваниями в анамнезе;
-у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями (особенно у женщин и пациентов пожилого возраста), такими как острая ишемия миокарда и остановка сердца;
-при миастении gravis;
-у пациентов с циррозом печени;
-при одновременном приеме с препаратами, снижающими содержание калия;
Пациенты с генетической предрасположенностью или фактическим наличием дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы склонны к гемолитическим реакциям при терапии хинолонами. Вследствие этого у таких пациентов моксифлоксацин должен применяться с осторожностью.
Беременность и лактация
Безопасность применения моксифлоксацина во время беременности не установлена и его применение противопоказано. Описаны случаи обратимых повреждений суставов у детей, получающих некоторые хинолоны, однако не сообщалось о проявлении этого эффекта у плода (при применении матерью во время беременности).
В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Как и другие хинолоны, моксифлоксацин вызывает повреждения хрящей крупных суставов у недоношенных животных. В доклинических исследованиях установлено, что небольшое количество моксифлоксацина выделяется в грудное молоко. Данные о его применении у женщин в период лактации отсутствуют. Поэтому назначение моксифлоксацина в период грудного вскармливания противопоказано.
Форма выпуска/дозировка
Раствор для инфузий, 1,6 мг/мл.Упаковка
Флаконы: по 250 мл во флакон из бесцветного стекла, вместимостью 300 мл, укупоренный пробкой хлорбутиловой или бромбутиловой серого цвета, алюминиевым обжимным кольцом и пластиковым колпачком. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Контейнеры полиолефиновые: по 250 мл в контейнер полиолефиновый для инфузионных растворов однократного применения с одним портом. Каждый контейнер запечатан в защитный пакет из полиолефина/ полиэфира/ алюминия/ полипропилена.
4 или 12 контейнеров полиолефиновых вместе с соответствующим количеством инструкций по применению в картонной коробке.
Условия хранения
Хранить при температуре от 15 до 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Флаконы: 5 лет.
Контейнеры полиолефиновые: 3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
П N012034/02Дата регистрации
06.05.2010 / 09.02.2015Дата окончания действия
БессрочныйДата обновления информации
21.01.2017