Эфавиренз - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой "Н" на одной стороне и гравировкой "4" на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Механизм действия. Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы, не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы ( (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (ИК90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.

Резистентность: противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22 - кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (K.103N, 18-33 - кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) клинических исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с K103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрёстная резистентность. Изучение профилей перекрёстной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трём ННИОТ. Два из трёх исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолятов обладали перекрёстной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрёстной резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включённых в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна (возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K.103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (VI081) в обратной транскриптазе.

Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу, так и к невирапину и делавирдину на клеточных культурах.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензем и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмом действия.

Всасывание. После перорального приема разовой дозы от 100 до 1600 мг максимальная концентрация (С_мах) эфавиренза в плазме достигалась через 5 ч и составляла 1,6-9,1 мкмоль/л. Дозозависимое увеличение С_мах и площади под кривой "концентрация- время" (AUC) наблюдалось при приёме препарата в дозах до 1600 мг; это увеличение меньше пропорционального, что указывает на снижение абсорбции при более высоких дозах. Время достижения С_мах не изменялось после многократного приема, а равновесная концентрация в плазме достигалась через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели С_мах, минимальной концентрации (C_min) и AUC имели линейный характер при применении в суточной дозе 200, 400 и 600 мг.

Влияние нищи на всасывание. При однократном приеме здоровыми добровольцами однократной дозы эфавиренза 600 мг при приёме вместе с пищей с высоким содержанием жиров (около 1000 ккал, 50-60% калорий за счет жира) наблюдалось увеличение AUC на 28% и С_мах на 79% в сравнении с данными показателями при приеме препарата натощак.

Распределение. Связь с белками плазмы крови - 99,5-99,75% (преимущественно с альбумином). Концентрация в спинномозговой жидкости - 0,26-1,19% (в среднем 0,69%) от таковой в плазме достигается при приеме ВИЧ-инфицированными пациентами эфавиренза в дозах от 200 до 600 мг один раз в сутки в течение месяца, что примерно в 3 раза выше, чем не связанная с белками (свободная) фракция в плазме.

Метаболизм. Метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и ЗА4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.

Эфавиренз индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450, изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма. Многократный прием доз 200-400 мг в сутки в течение 10 дней вызывает его кумуляцию в меньшей, чем ожидается степени (на 22-42% меньше), и с более коротким конечным периодом полувыведения (Т1/2) - 40-55 ч после многократных приемов (Т1/2 разовой дозы - 52-76 ч). Степень индукции изофермента CYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 мг и 600 мг. Также было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкоронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.

В исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9, CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.

Выведение. Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет не менее 52 часов после приема однократной дозы и 40-55 часов после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1%дозы выводится через почки в неизменённом виде. Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Нарушение функции печени. При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения эфавиренза у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизменённом виде, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его выведение.

Пол, расовая принадлежность и пожилой возраст. Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности. Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов старше 65 лет не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов 65 лет и старше.

Дети. У детей в возрасте до 3 лет или весом менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей весом более 40 кг в составе комбинированной противовирусной терапии.

• Повышенная чувствительность к эфавирензу и любому другому компоненту препарата.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью).
• Вес менее 40 кг.
• Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин) (конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих лекарственных препаратов и создать возможность серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений, в т.ч. аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).
• Одновременный прием с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

• Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики.
• Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).
• Пациенты, имеющие судороги в анамнезе.
• Пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин.
• Одновременное применение с атазанавиром, дарунавиром.

При лечении эфавирензом следует избегать наступления беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы). Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом. Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличение частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.

Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования на животных показали, что эфавиренз может выделяться с грудным молоком, женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Побочные эффекты классифицируются по частоте развития: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01%).

Со стороны нервной системы: часто - нарушение мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания, головокружение, головная боль, сонливость, снижение концентрации внимания; нечасто - возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор. Обычно симптомы исчезают через 2-4 недели от начала приема препарата.

Со стороны психики: часто - патология сновидений, тревога, депрессия, бессонница; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, мания, паранойя, психоз, суицидальные мысли, суицидальная попытка; редко (связь возникновения данных эффектов с приемом эфавиренза не установлена) - бредовые состояния, невроз, завершенные самоубийства.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны сосудов: нечасто - "приливы" крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - острый гепатит; редко - печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - кожный зуд; нечасто - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; редко - фотоаллергический дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипертриглицеридемия; нечасто - гиперхолестеринемия.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), амилазы. В некоторых случаях наблюдалось повышение содержания общего холестерина и липопротеинов высокой плотности на 10-20%.