Эмлазид - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета с тиснением "LZD" па одной стороне и риской на другой стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до почти белого цвета.

Эмлазид - комбинированный противовирусной препарат, в состав которого входят зидовудин и ламивудин, являющиесявысокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Зидовудин и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДИК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток. Не отмечалось антагонистических эффектов invitroпри одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не было выявление антагонистических эффектов invitroпри применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон- альфа).

Invitroпоказана низкая цитотоксичность ламивудина в отношении лимфоцитарных и моноцитарно-макрофагальных колоний и ряда клеток- предшественников красного костного мозга. Таким образом, invitroламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдается как в условиях invitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184Vзначительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований invitro. В исследованиях invitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако, клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно нс установлено. Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и соотносится с последовательным накоплением вплоть до 6 специфических мутаций обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех или шести мутаций. Эти мутации на фоне применения аналогов тимидина сами но себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие одобренные НИОТ.

Различают два типа развития мутаций, ведущих к мультирезистентности, первый тип - мутации вирусной обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, второй тип - T69Sмутации с вставкой в положение 6-й пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину и другим НИОТ. Любой из этих типов мутаций, приводящих к развитию мультирезистентности, существенно ограничивает возможности лечения.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 нагрузки и увеличению CD4-Iклеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности, монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам invitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что упациентов, ранее не получавших APT, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.

Клиническое значение выявленной invitroвирусной чувствительности к зидовудину и ламивудину исследуется.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент APTсовместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы образной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ)).

Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184Vмутацией.

Всасывание: ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80 - 85 %, зидовудина - 60 - 70 %.

Максимальные концентрации ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 ч (0,5 ч -2,0 ч) и 0,5 ч (0,25 ч -2,0 ч) и составили 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC)) и периоде полувыведения (T1/2) после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Распределение: средний кажущийся объем распределения Vdдля ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36 % сывороточного альбумина invitro).Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34 - 38 %. Таким образом, взаимодействиеламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно.

Метаболизм: Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10 %) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50 - 80 % от принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3'-амипо-3'дезокситимидин, метаболит зидовудина, определяется в моче после в/в введения.

Выведение: Период полувыведения (Т1/2) ламивудина составляет 5-7 ч с преимущественным почечным клиренсом (более 70 %) с участием катионной транспортной системы. Выведение ламивудина зависит от функции почек. Снижение дозы необходимо для пациентов с клиренсом креатинина ≤ 50 мл / мин.

При внутривенном введении зидовудина средний Т1/2 составлял 1,1 ч. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках. Концентрация зидовудина повышается у пациентов с почечной недостаточностью.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети

Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60-74%, в среднем 65%.

В исследованиях у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м² 3 раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м² 2 раза в сутки. Системная экспозиция (AUCи С_mах) в плазме крови была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению но мере взросления, достигая показателей как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. 11осле приема этой дозы AUC_0-12 достигает 3800-5300 нг^хч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина.

Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке крови ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

- Повышенная чувствительность к зидовудину, ламивудину, или какому- либо другому компоненту препарата

- тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75 х 10⁹/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или4,65 ммоль/л)

-дети до 12 лет с массой тела менее 30 кг (ввиду невозможности дозирования данной лекарственной формы)

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

- нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы)

- тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы)

- период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии ламивудина и зидовудина па фертильность у женщин отсутствуют.

Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременноcmь

Безопасность применения ламивудина у женщин во время беременности до настоящего времени не изучена. Не рекомендуется применять препарат Эмлазид в первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду.

Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат Эмлазид можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали НИОТ. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются отдельные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием НИОТ во время внутриутробного и перинатального периодов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению APTво время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ- инфекцией ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. В отношении многих побочных реакций неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, или широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата Эмлазид входят ламивудин и зидовудин, и поэтому могут ожидаться описанные ниже побочные реакции, по виду и тяжести характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов. Комбинированная APTможет вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки (липодистрофия), в частности, центральное ожирение, накопление жировойклетчатки в дорсоцервикальной (горб "буйвола") и грудной областях, истончение жировой клетчатки в области конечностей или лица. Применение комбинированной APTбыло ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеринемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APTвозможно обострение воспалительного процесса па фоне бессимптомной или остаточной оппортунистической инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), развивающихся на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с типичными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции либо длительным применением комбинированной APT. Частота встречаемости данного явления неизвестна.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥ 1/1000 и <1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Ламивудин

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: периферическая нейропатия (парестезия);

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, назальные симптомы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея.

Редко: панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена, повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)).

Редко: гепатит

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, алопеция.

Редко: ангионевротический отек

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные реакции чаще возникают при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и с числом CD4 менее 100 в мм³. У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрации гемоглобина и витамина В12 в сыворотке крови снижены в момент начала лечения зидовудином.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Очень редко: апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз, анорексия.

Нарушения психики

Редко: тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердца

Редко: кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе и диарея,

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Редко: поражение печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь и зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Со стороны почек и моче вы водящих путей

Редко: учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: общее недомогание.

Нечасто: лихорадка, генерализированный болевой синдром, астения.

Редко: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

По 60 таблеток в контейнер из полиэтилена высокой плотности, укупоренный навинчивающейся крышкой, с пакетиком влагопоглотителя (силикагель) и негигроскопической ватой под крышкой. 1 контейнер вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!