Гепарин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Бесцветная или светло-желтого цвета, прозрачная жидкость.

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина.

Механизм действия основан, прежде всего, на связывании гепарина натрия с антитромбином III- ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X).

Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность гиалуронидазы головного мозга, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием.

Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона.

В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы головного мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.

Гепарин не способен растворять тромб (не является фибринолитиком), но может уменьшить размеры тромба, приостанавливая его увеличение, и в этом случае часть тромба растворяется под действием фибринолитического фермента - плазмина.

У пациентов с ишемической болезнью сердца (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) снижает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Уменьшает частоту повторных инфарктов и летальность пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

В высоких дозах эффективен при тромбоэмболиях легочной артерии и венозном тромбозе, в малых - для профилактики венозных тромбоэмболий, в том числе после хирургических операций.

Антикоагулянтное действие при однократном внутривенном введении развивается почти сразу и продолжается до 4-5 ч. При подкожном введении действие начинается через 20-30 мин и продолжается 12 ч и больше (в зависимости от дозы).

Для нефракционированного стандартного гепарина натрия соотношение антиагрегантной активности (антифактора Ха) и антикоагулянтной активности (АЧТВ) составляет 1:1. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина натрия.

Распределение

После внутривенного введения максимальная концентрация (С_max) достигается практически сразу, после подкожного введения - через 4-5 ч. Связь с белками плазмы - до 95%, объем распределения очень маленький - 0,06 л/кг (не покидает сосудистое русло из- за значительного связывания с белками плазмы). Не проникает через плаценту и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикулоэндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина натрия на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина натрия с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.

Выводится почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Период полувыведения - 1-6 ч (в среднем - 1,5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях.

-Профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии.

-Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий.

-Профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в том числе ассоциированных с митральными пороками сердца).

-Лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома).

-Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента STна ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ).

-Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.

-Профилактика и терапия микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в том числе при гемолитико-уремическом синдроме; гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе.

-Профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе.

- Обработка периферических венозных катетеров.

-Гиперчувствительность к гепарину натрия или другим компонентам препарата.

-Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время.

-Кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия перевешивает потенциальный риск).

-Отсутствие возможности обеспечить регулярный лабораторный мониторинг свертываемости крови.

-Поливалентная аллергия, бронхиальная астма.

-Патологические состояния, ассоциирующиеся с повышенным риском кровотечений, такие как:

• Заболевания сердечно-сосудистой системы:острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга.
• Заболевания органов желудочно-кишечного тракта: эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта (в том числе стресс-индуцированные), варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой.
• Заболевания органов кроветворения крови и лимфатической системы: лейкозы, гемофилии, тромбоцитопения, геморрагический диатез.
• Заболевания центральной нервной системы: геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма.
• Злокачественные новообразования.
• Врожденный дефицит антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для уменьшения риска кровотечений необходимо применять меньшие дозы гепарина).
• Прочие физиологические и патологические состояния: период менструации; угроза выкидыша; ранний послеродовый период; тяжелые заболевания печени с нарушением белково-синтетической функции; хроническая почечная недостаточность; недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге; недавно проведенная спинальная (люмбальная) пункция или эпидуральная анестезия; пролиферативная диабетическая ретинопатия; васкулиты.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Пожилой возраст (старше 60 лет, в особенности у женщин).

Применение гепарина натрия возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии перевешивает потенциальный риск.

Применение гепарина натрия при беременности или в период грудного вскармливания возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери перевешивает потенциальный риск для плода или ребенка.

Беременность

Контролируемые клинические исследования применения гепарина натрия у беременных не проводились. В исследованиях у человека и животных было установлено, что гепарин натрия не проникает через плацентарный барьер. До настоящего времени отсутствуют данные, указывающие на возможность пороков развития плода вследствие применения гепарина натрия во время беременности; отсутствуют также результаты экспериментов на животных, которые указывали бы на эмбрио- или фетотоксическое действие гепарина натрия. Однако имеются данные о повышении риска преждевременных родов и самопроизвольных абортов, связанных с кровотечением.

Необходимо учесть вероятность возникновения осложнений при применении гепарина натрия у беременных женщин с сопутствующими заболеваниями, а также у беременных, получающих дополнительное лечение.

Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у беременных женщин. Поэтому непрерывное применение высоких доз гепарина натрия не должно превышать 3 месяца.

Эпидуральная анестезия не должна применяться у беременных женщин, которым проводится антикоагулянтная терапия. Антикоагулянтная терапия противопоказана при угрозе возникновения кровотечения, например при угрожающем аборте.

Период грудного вскармливания

Гепарин натрия не проникает в грудное молоко. Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у кормящих женщин. В случае необходимости применения в указанные периоды необходимо соотнести пользу/риск.

Переносимость гепарина натрия - обычно хорошая.

Частота развития нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи; частота неизвестна.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: кровотечения: типичные - из желудочно-кишечного тракта и мочевых путей; в месте введения препарата; в областях, подвергающихся давлению; из операционных ран; кровоизлияния в различные органы (в том числе надпочечники, желтое тело, ретроперитонеальное пространство).

Часто: тромбоцитопения.

В начале лечения гепарином натрия иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80 х 10⁹/л до 150 х 10⁹/л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение гепарином натрия может быть продолжено.

В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения количества тромбоцитов ниже 80 х 10⁹/л или более чем на 50% от исходного уровня, введение гепарина натрия в таких случаях срочно прекращают.

У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).

На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.

При развитии тяжелой тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в 2 раза от первоначального числа или ниже 100000/мкл) необходимо прекратить применение гепарина натрия.

Частота неизвестна: эозинофилия.

Нарушение со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм.

Очень редко: тяжелые аллергические реакции: анафилактический шок.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: при длительном применении - гиперальдостеронизм.

Нарушение со стороны нервной системы

Нечасто: головокружение, головная боль,

Нарушения со стороны сосудов

Частота неизвестна: повышение артериального давления.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: при длительном применении - повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и ACT).

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: при длительном применении - преходящая алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: при длительном применении - остеопороз, спонтанные переломы костей.

Частота неизвестна: боль в суставах, кальцификация мягких тканей.

Нарушение со стороны половых органов и молочной железы

Частота неизвестна: приапизм.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: реакции в месте введения (раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления).

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна: повышение концентрации свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; гиперкалиемия; возвратная гиперлипидемия на фоне отмены гепарина натрия; ложное повышение концентрации глюкозы в крови; ошибка в результатах бромсульфалеинового теста.