Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: дарунавир аморфный 800 мг.
вспомогательные вещества: ядро: гипролоза низкозамещенная 26,67 мг, полисорбат 80 16,00 мг, кросповидон 64,00 мг, кремния диоксид коллоидный 16,00 мг, PROSOLV ® EASYtab SP 736,00 мг; пленочная оболочка: гипромеллоза E5 28,07 мг, краситель железа оксид желтый 1,64 мг, макрогол 6000 5,41 мг, тальк 0,859 мг, титана диоксид 1,344 мг.
Описание
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета, с риской на одной стороне.
На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средствоАТХ
J.05.A.E Ингибиторы протеазы
J.05.A.E.10 Дарунавир
Фармакодинамика
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-PolВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (KD 4,5x10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, и поэтому большие количества дарунавира связываются с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты СYР3А печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.
Всасывание
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составляет около 37% и увеличивается примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Отмечается 14-кратное увеличение концентрации дарунавира в плазме после однократного приема внутрь в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки Кемерувир® нужно принимать имеете с ритонавиром во время еды, Характер пищи не влияет на концентрации дарунавира в плазме.
Распределение
Около 65% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.
Метаболизм
И экспериментах invitroна микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после однократного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение
После однократного приема 400 мг 14С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (бет ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика дарунавира к комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.
Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой от 10 кг до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.
Возрастные различия
Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).
Половые различия
Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Пациенты с нарушениями функции почек
Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов со средней степенью тяжести нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).
Пациенты с нарушениями функции печени
Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью, n=8) и средней степенью тяжести нарушений функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).
Противопоказания
Противопоказания:- Гиперчувствительность к дарунавиру или к любым компонентам препарата;
- одновременный прием комбинации дарунавир/ритонавир в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, аванофил, тикагрелор (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). При применении препарата дарунавир и ритонавир в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременный прием может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме, это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности;
- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);
- детский возраст до 18 лет (для данной дозировки).
С осторожностью
-Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью):
-аллергия к сульфонамидам;
- возраст старше 65 лет;
-у пациентов с гемофилией.
Беременность и лактация
Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.
Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.
Побочные эффекты
Наиболее частые побочные действия во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, сыпь, тошнота, рвота и головная боль. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит, лихорадка.
Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1 10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10000).
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:
Нечасто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения.
Редко: эозинофилия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто: тахикардия, повышение артериального давления, "приливы", стенокардия, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда.
Редко: синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.
Со стороны органов дыхания:
Нечасто: одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле.
Редко: ринорея.
Со стороны системы пищеварения:
Очень часто: диарея.
Часто: тошнота, рвота, боли в области живота, повышение активности амилазы, диспепсия, вздутие живота, метеоризм.
Нечасто: панкреатит, гастрит, желудочно-пищеводный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, увеличение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности ротовой полости.
Редко: стоматит, рвота с кровью, ксилит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.
Со стороны гепатобилиарной системы:
Часто: увеличение активности аланинаминотрансферазы.
Нечасто: гепатит, в т.ч. цитолитический, стеноз печеночной артерии, гепатомегалия, стеатоз печени, увеличение активности трансаминазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, увеличение содержания билирубина в крови.
Со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, периферическая нейропатия, головокружение.
Нечасто: апатия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, заторможенность, сонливость.
Редко: обморок, судороги, нарушение фаз сна, агевзия.
Психические нарушения:
Часто: бессонница.
Нечасто: депрессия, ощущение тревоги, дезориентация, нарушения сна, необычные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо.
Редко: спутанность сознания, смена настроения, беспокойство.
Со сторонымочевыделительной системы:
Нечасто: острая почечная недостаточность, нефролитиаз, увеличение концентрации креатинина, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия.
Редко: снижение клиренса креатинина.
Со стороны органа зрения:
Нечасто: гиперемия конъюнктивы, сухость роговицы и конъюнктивы глаз.
Редко: нарушение зрения.
Со стороны органа слуха:
Нечасто: вертиго.
Со стороны иммунной системы:
Нечасто: синдром восстановления иммунитета.
Со стороны эндокринной системы:
Нечасто: гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.
Со стороны кожи и мягких тканей:
Часто: сыпь (макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд. Нечасто: генерализованная сыпь, аллергический дерматит, ангионевротический отек, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, изменение пигментации ногтей.
Редко: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, повреждения кожи, ксеродермия, дерматит, себорейный дерматит.
Выявлено в постмаркетинговом периоде: токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Нечасто: миалгия, мышечные спазмы, слабость мышц, артралгия, ригидность мышц, боли в конечностях, остеопороз, увеличение активности креатининфосфокиназы, остеонекроз. Редко: артрит, тугоподвижность суставов, скелетно-мышечная скованность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Нечасто: эректильная дисфункция, гинекомастия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто: сахарный диабет, липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, гиперлипидемия
Нечасто: подагра, анорексия, снижение аппетита, уменьшение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы крови.
Нарушения общего характера:
Часто: астения, усталость.
Нечасто: повышение температуры тела, боли в области груди, периферические отеки, чувство недомогания, озноб, ощущение жара, раздражительность, боли, патологическая сухость кожи.
Редко: озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Нечасто: герпетическая инфекция.
Описание некоторых побочных действий
Сыпь
В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания".
В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих препарат дарунавир и ралтегравир, чем при приеме препарата дарунавир без ралтегравира или ралтегравира без препарата дарунавир. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира ("бычий горб").
Нарушения со стороны обмена веществ
Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани
Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета
У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.
Кровотечения у больных гемофилией
Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.
Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита В и/или С
У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг.Условия хранения
В оригинальной упаковке производителя, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать, по истечении срока, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003327Дата регистрации
23.11.2015 / 19.05.2016Дата окончания действия
23.11.2020Дата обновления информации
28.12.2017